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Rett综合征（RTT）是一种严重的X连锁神经发育障碍，由MECP2基因功能缺失性突变引起，其特征是神经元成熟和突触连接受到深刻损害。越来越多的证据表明，星形胶质细胞功能障碍通过非细胞自主性机制促成RTT的发病，尽管星形胶质细胞—神经元通讯缺陷所涉及的分子通路目前仅得到部分阐明。星形胶质细胞是脑内胆固醇的主要来源，并通过含ApoE的脂蛋白提供胆固醇，从而支持神经元成熟和突触功能。尽管已有研究报道RTT中脑胆固醇代谢发生改变，但其潜在的细胞机制及功能后果仍缺乏深入研究。在本研究中，我们考察了Mecp2敲除（KO）星形胶质细胞中的胆固醇稳态及其对神经元—星形胶质细胞通讯的影响。Mecp2 KO星形胶质细胞表现出转录调控因子Srebp2的核定位减少，同时参与胆固醇生物合成和转运的基因表达下调。这些分子改变伴随着细胞内胆固醇和去甲胆固醇积累、Abca1表达降低以及ApoE脂化缺陷，尽管ApoE表达和胆固醇分泌得以保留。重要的是，在急性分离的星形胶质细胞以及Mecp2缺陷小鼠的大脑皮层中也检测到类似改变，表明胆固醇稳态受损并不仅限于体外模型。从功能上看，对星形胶质细胞条件培养基补充胆固醇可挽救Mecp2 KO星形胶质细胞在野生型神经元中诱导的突触缺陷。此外，胆固醇处理还恢复了Mecp2杂合子（HET）神经元的突触前和突触后致密度，以及轴突初始段长度。综上，这些发现表明，星形胶质细胞向神经元的胆固醇转运缺陷是导致RTT中神经元功能障碍的关键机制，并提示旨在恢复胆固醇功能性可利用性的策略可能成为RTT一种有前景的治疗途径。
星形胶质细胞向神经元的胆固醇转运受损驱动 Rett 综合征中的突触功能障碍 | bioRxiv
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星形胶质细胞向神经元的胆固醇转运受损驱动 Rett 综合征中的突触功能障碍
Francesca Maddalena Postogna， Noemi Giancroce， Cecilia Cabasino， Fabio Biella， Ottavia Maria Roggero， Martina Breccia， Laura Morelli， Diego Colombo， Alessandro Arcari， Giulia Lunghi， Manuela Valsecchi， Elena Chiricozzi， Nicoletta Landsberger， Marta Valenza， Angelisa Frasca
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741426
Francesca Maddalena Postogna 1 意大利米兰大学医学与转化医学系医学生物技术与转化医学部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议发布。
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发布于 2026 年 7 月 31 日。
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Francesca Maddalena Postogna， Noemi Giancroce， Cecilia Cabasino， Fabio Biella， Ottavia Maria Roggero， Martina Breccia， Laura Morelli， Diego Colombo， Alessandro Arcari， Giulia Lunghi， Manuela Valsecchi， Elena Chiricozzi， Nicoletta Landsberger， Marta Valenza， Angelisa Frasca
bioRxiv 2026.07.29.741426； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741426
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星形胶质细胞向神经元的胆固醇转运受损驱动 Rett 综合征中的突触功能障碍
Francesca Maddalena Postogna， Noemi Giancroce， Cecilia Cabasino， Fabio Biella， Ottavia Maria Roggero， Martina Breccia， Laura Morelli， Diego Colombo， Alessandro Arcari， Giulia Lunghi， Manuela Valsecchi， Elena Chiricozzi， Nicoletta Landsberger， Marta Valenza， Angelisa Frasca
bioRxiv 2026.07.29.741426； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.29.741426
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741426v1?rss=1
🏷️ Rett综合征 星形胶质细胞 胆固醇转运 突触功能障碍 MECP2 神经元-胶质通讯