DNA甲基化对DNA结构及DNA-小分子相互作用的影响|北京沫之东生物技术有限公司

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胞嘧啶在第5位的甲基化（d5mC）是最常见的表观遗传修饰之一，而细胞甲基化谱的改变已知与包括癌症在内的多种疾病的进展有关。甲基化伴随着DNA柔性降低而稳定性增加，这被认为是甲基化谱形成的原因之一。我们通过系统改变DDD中d5mC的数量和位置，研究了d5mC对DNA稳定性和结构的影响。结果表明，d5mC取代会改变DNA构象，但仅使其稳定性略有增加。随后，我们利用DDD及其完全甲基化类似物DDD8，研究了DNA甲基化对DNA-小分子相互作用的影响。所考察的所有分子（EtBr、Dox、Net和Hoe）与DDD8的亲和力均略高于DDD。相反，这些分子对DDD结构的影响，尤其是Dox，更为显著。进一步的分子动力学（MD）模拟表明，Dox对单一嵌插位点具有高度选择性，在该位点中，Dox的甲氧基与d5mC的甲基以及其前两个dT的甲基相互作用，形成一个高度稳定的疏水簇。而在Dox与DDD结合时，并未观察到疏水簇的形成。我们的结果阐明了DDD8相较于DDD稳定性增强的原因，并为设计靶向表观遗传修饰的药物开辟了新途径。我们提出，设计能够与5-dTdTd5mCdG-3序列主沟中甲基发生疏水相互作用的药物，可能为特异性靶向癌细胞中高甲基化区域提供新方向。

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胞嘧啶在第5位发生甲基化（d5mC）是最常见的表观遗传修饰之一，而细胞甲基化谱的改变已知与包括癌症在内的多种疾病进展有关。甲基化伴随DNA柔性降低而稳定性增加，被认为是甲基化谱形成背后的原因。我们通过系统改变DDD中d5mC的数量和位置，研究了d5mC对DNA稳定性和结构的影响。结果显示，d5mC取代改变了DNA构象，但仅使其稳定性略有增加。随后，我们利用DDD及其完全甲基化类似物DDD8，研究了DNA甲基化对DNA-小分子相互作用的影响。所考察的所有分子（EtBr、Dox、Net和Hoe）对DDD8的亲和力均略高于对DDD的亲和力。相反，这些分子对DDD结构的影响，尤其是Dox的影响，更为显著。进一步的分子动力学（MD）模拟表明，Dox对一个特定嵌插位点具有很高的选择性；在该位点，Dox的甲氧基与d5mC的甲基以及前面两个dT的甲基相互作用，形成高度稳定的疏水簇。在Dox与DDD结合时未观察到疏水簇的形成。我们的结果解释了DDD8相较于DDD稳定性增加的原因，并为设计靶向表观遗传修饰的药物开辟了新途径。我们提出，设计能够与5-dTdTd5mCdG-3序列主沟中甲基发生疏水相互作用的药物，可能为特异性靶向癌细胞中高甲基化区域开辟道路。

利益冲突声明

已声明资助信息

土耳其科学与技术研究委员会（TUBITAK），118Z339

中东技术大学科研项目协调单位（METU BAP），AGEP-103-2019-10327

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发表于 2026年7月30日。

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