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病毒RNA加帽甲基转移酶（MTase）是抗病毒药物开发中极具吸引力的靶点。我们此前鉴定出C7位取代的7-脱氮杂-SAH类似物，作为痘病毒2'-O-甲基转移酶VP39的强效抑制剂。在本研究中，我们采用结构指导设计策略开发了支化C7位取代类似物，旨在同时作用于VP39中SAM结合口袋的多个疏水区域。所合成的化合物通过生物化学和晶体学方法进行了表征。若干类似物能够有效抑制VP39，其中活性最强的化合物表现出IC值处于几十纳摩尔范围内。VP39分别与STM1187和STM1189形成复合物的晶体结构证实，支化芳香取代基向SAM结合位点邻近的疏水区域延伸。配体的精确构象受到连接基几何结构以及支化基团连接方式的显著影响。STM1078还以亚微摩尔效力抑制了DENV3 NS5甲基转移酶，且该复合物的结构揭示了SAH样核心的保守结合模式，并伴随着支化取代基的构象适应性。这些结果表明，从7-脱氮杂位点进行三维扩展，能够产生可与结构不同的病毒甲基转移酶结合的强效抑制剂。
C7位支化取代的7-脱氮-SAH类似物占据猴痘病毒VP39和登革病毒NS5甲基转移酶的整个SAM结合口袋 | bioRxiv
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C7位支化取代的7-脱氮-SAH类似物占据猴痘病毒VP39和登革病毒NS5甲基转移酶的整个SAM结合口袋
Milan Stefek，Martin Klima，Tomas Otava，Dominika Chalupska，Milan Dejmek，Radim Nencka，Evzen Boura
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741162
Milan Stefek 捷克科学院有机化学与生物化学研究所
Martin Klima 捷克科学院有机化学与生物化学研究所
Tomas Otava 捷克科学院有机化学与生物化学研究所
Dominika Chalupska 捷克科学院有机化学与生物化学研究所
Milan Dejmek 捷克科学院有机化学与生物化学研究所
Radim Nencka 捷克科学院有机化学与生物化学研究所
Evzen Boura 捷克科学院有机化学与生物化学研究所
Evzen Boura 的 ORCID 记录
通讯作者： boura{at}uochb.cas.cz
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病毒RNA帽甲基转移酶（MTase）是抗病毒药物开发中极具吸引力的靶点。我们此前鉴定出C7位取代的7-脱氮-SAH类似物是猴痘病毒2′-O-甲基转移酶VP39的强效抑制剂。在持有人为作者/资助方，后者已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议发布。
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发布于 2026年7月30日。
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Milan Stefek，Martin Klima，Tomas Otava，Dominika Chalupska，Milan Dejmek，Radim Nencka，Evzen Boura
bioRxiv 2026.07.28.741162； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741162
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C7位支化取代的7-脱氮-SAH类似物占据猴痘病毒VP39和登革病毒NS5甲基转移酶的整个SAM结合口袋
Milan Stefek，Martin Klima，Tomas Otava，Dominika Chalupska，Milan Dejmek，Radim Nencka，Evzen Boura
bioRxiv 2026.07.28.741162； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741162
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741162v1?rss=1
🏷️ 病毒甲基转移酶 SAM结合口袋 结构指导药物设计 VP39抑制剂 NS5抑制剂 晶体结构