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BRCA1启动子甲基化可预测高级别浆液性卵巢癌对PARP抑制剂的敏感性，但治疗耐药十分常见，其机制尚未明确。我们采用患者来源异种移植模型和细胞系的长读长直接DNA测序，结合结构与转录组分析，在单分子分辨率水平解析了BRCA1甲基化状态。我们揭示了两种趋同的PARP抑制剂和铂类耐药机制，并在患者肿瘤中得到验证。 首先，BRCA1甲基化的局灶性、等位基因特异性丢失是通过局部顺式作用的基因组改变产生的，而非通过全局性表观遗传重编程。对甲基化BRCA1启动子附近顺式序列改变的工程化构建足以诱导甲基化丢失，恢复同源重组，并赋予耐药性。全基因组范围内也观察到类似关联，提示这一机制并不局限于BRCA1。 其次，尽管启动子甲基化仍然完整，BRCA1表达仍可通过结构变异介导的启动子绕过或替代性转录起始而恢复。 综上，这些发现重新界定了BRCA1甲基化丢失是一种位点受限过程，并揭示了肿瘤逃逸PARP抑制剂治疗的多种途径。
基因组改变促使 BRCA1 甲基化丢失和启动子旁路，从而驱动高级别浆液性卵巢癌中的耐药性 | bioRxiv
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基因组改变促使 BRCA1 甲基化丢失和启动子旁路，从而驱动高级别浆液性卵巢癌中的耐药性
Lijun Xu， Ksenija Nesic， Sally Beard， Jacinta Simmons， Xue Lu， Cassandra J Vandenberg， Sharon M Hoyte， Binny Jaradi， Ratana Lim， Franziska Geissler， Stacey L Edwards， Joep Vissers， Anthony T Papenfuss， Sean Grimmond， John V Pearson， Clare L Scott， Matthew J Wakefield， Nicola Waddell， Olga Kondrashova
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740856
Lijun Xu 1 QIMR Berghofer；
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该作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 7 月 30 日。
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Lijun Xu， Ksenija Nesic， Sally Beard， Jacinta Simmons， Xue Lu， Cassandra J Vandenberg， Sharon M Hoyte， Binny Jaradi， Ratana Lim， Franziska Geissler， Stacey L Edwards， Joep Vissers， Anthony T Papenfuss， Sean Grimmond， John V Pearson， Clare L Scott， Matthew J Wakefield， Nicola Waddell， Olga Kondrashova
bioRxiv 2026.07.28.740856； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740856
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基因组改变促使 BRCA1 甲基化丢失和启动子旁路，从而驱动高级别浆液性卵巢癌中的耐药性
Lijun Xu， Ksenija Nesic， Sally Beard， Jacinta Simmons， Xue Lu， Cassandra J Vandenberg， Sharon M Hoyte， Binny Jaradi， Ratana Lim， Franziska Geissler， Stacey L Edwards， Joep Vissers， Anthony T Papenfuss， Sean Grimmond， John V Pearson， Clare L Scott， Matthew J Wakefield， Nicola Waddell， Olga Kondrashova
bioRxiv 2026.07.28.740856； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740856
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.740856v1?rss=1
🏷️ 卵巢癌 BRCA1甲基化 PARP抑制剂耐药 基因组结构变异 启动子旁路