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目的 在自身免疫性疾病类风湿关节炎（RA）发病后的第一年内，40%–60%的患者在接受传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗后仍无法达到缓解。为理解自身反应性T细胞如何促成疾病状态不稳定或无法缓解，我们研究了RA参与者中的CD4+ T细胞，包括识别瓜氨酸化（Cit）波形蛋白的T细胞。 方法 两个队列的初发、未经药物治疗的RA参与者接受了csDMARDs治疗。纵向收集疾病活动评分（DAS28-CRP）和外周血（PB）单个核细胞。在HLA-DR共享表位阳性的队列1（n=21）中，采用17标志物光谱流式面板评估T细胞，并结合HLA-DRB1*04:01/01:01-VimentinCit64(59-71)或HLA-DRB1*04:04-VimentinCit71(66-78)四聚体。采用带负二项分布的广义线性混合模型，评估缓解组和未缓解组参与者T细胞亚群随时间的变化。在队列2（n=26）中，于基线分析解离的滑膜组织（ST）和PB CD4+ T细胞的转录组，并于基线和6个月时进行ST活检空间蛋白质组学分析。 结果 在任何时间点，中高DAS28-CRP均与CD4+CXCR5-PD1+外周辅助性T细胞（Tph）增加相关，包括Cit-波形蛋白反应性Tph、CD4+CCR7+CXCR5-PD1+干样Tph以及TIGIT+PD1+ Tph。缓解结局与第一年内持续较低的CD4+滤泡辅助性T细胞（Tfh）及Cit-波形蛋白反应性Tfh相关。在未缓解参与者中，Tph/Tfh浸润生发中心样ST聚集体；而在缓解者中，这种现象减少。循环中的TIGIT+ Tph相关基因反映B淋巴样活化和淋巴结外流，而在ST中则反映局部分化。 结论 持续升高的循环TIGIT+ Tph和Tfh（包括针对Cit-波形蛋白特异性的细胞）反映了与抗原呈递B细胞的相互作用，以及近期发病RA对csDMARDs治疗反应降低。
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持续存在的循环自身反应性 PD1⁺TIGIT⁺ 外周辅助性 T 细胞反映早期类风湿关节炎中滑膜淋巴样活性及对传统改善病情抗风湿药物反应不佳
Jia Yi Hee，Hendrik J Nel，Oxana Radetskaya，Gabrielle Antonio-Carreon，Carl Coyle，Wittaya Suwakulsiri，Megan Soon，Pascale Wehr，Mai Tran，Garrett Dunlap，Deepak A. Rao，Annabelle Small，Soon Wei Wong，Katrina Chakradeo，Michelle Roch，Tom Lynch，Lyn March，Andrew Cope，Jamie Rossjohn，Mihir Wechalekar，Yann Abraham，Ranjeny Thomas
doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740434
Jia Yi Hee 1 昆士兰大学；
Hendrik J Nel 1 昆士兰大学；
Oxana Radetskaya 1 昆士兰大学；
Gabrielle Antonio-Carreon 1 昆士兰大学；
Carl Coyle 2 伦敦国王学院；
Wittaya Suwakulsiri 1 昆士兰大学；
Megan Soon 1 昆士兰大学；
Pascale Wehr 1 昆士兰大学；
Mai Tran 3 莫纳什大学；
Garrett Dunlap 4 布莱根妇女医院；
Deepak A. Rao 4 布莱根妇女医院；
Annabelle Small 5 弗林德斯大学；
Soon Wei Wong 5 弗林德斯大学；
Katrina Chakradeo 1 昆士兰大学；
Michelle Roch 1 昆士兰大学；
Tom Lynch 6 悉尼大学；
Lyn March 6 悉尼大学；
Andrew Cope 2 伦敦国王学院；
Jamie Rossjohn 3 莫纳什大学；
Mihir Wechalekar 5 弗林德斯大学；
Yann Abraham 7 Deeplife
Ranjeny Thomas 1 昆士兰大学；
Ranjeny Thomas 的 ORCID 记录
通讯作者： ranjeny.thomas{at}uq.edu.au
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摘要
目的 在自身免疫性疾病类风湿关节炎（RA）发病后的第一年中，40%–60%的患者在传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）治疗下不能达到缓解。为理解自身反应性 T 细胞如何促成疾病活动不稳定或无法缓解，我们研究了 RA 参与者的 CD4⁺ T 细胞，包括识别瓜氨酸化（Cit）波形蛋白的细胞。
方法 两个未用药的新发 RA 参与者队列接受了 csDMARDs 治疗。纵向收集疾病活动评分（DAS28-CRP）和外周血（PB）单个核细胞。在 HLA-DR 共享表位阳性的队列 1（n=21）中，采用 17 标记谱流式细胞术面板评估 T 细胞，并纳入 HLA-DRB1*04:01/01:01-VimentinCit64(59-71) 或 HLA-DRB1*04:04-VimentinCit71(66-78) 四聚体。采用带负二项分布的广义线性混合模型，评估缓解者与非缓解者中 T 细胞亚群随时间的变化。在队列 2（n=26）中，分析了基线时解离滑膜组织（ST）和外周血 CD4⁺ T 细胞的转录组，以及基线和 6 个月时的 ST 活检空间蛋白质组学。
结果 在任何时间点，CD4⁺CXCR5⁻PD1⁺ 外周辅助性 T 细胞（Tph），包括 Cit-波形蛋白反应性 Tph、CD4⁺CCR7⁺CXCR5⁻PD1⁺ 干样 Tph 以及 TIGIT⁺PD1⁺ Tph，均在中度/高度 DAS28-CRP 时增加。缓解结局与第一年内较低水平的 CD4⁺ 滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）及 Cit-波形蛋白反应性 Tfh 相关。在非缓解参与者中，Tph/fh 浸润生发中心样 ST 聚集体；而在缓解者中这种现象减少。循环 TIGIT⁺ Tph 的基因特征反映 B 淋巴样激活和淋巴结外逸，而在 ST 中则反映局部分化。
结论 持续升高的循环 TIGIT⁺ Tph 和 Tfh（包括 Cit-波形蛋白特异性细胞）反映了与抗原呈递 B 细胞的相互作用，以及在新近发病 RA 中对 csDMARDs 的反应降低。
利益冲突声明 脚注 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE225592 https://arkportal.synapse.org/Data%20Access
版权 持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发表于 2026 年 7 月 30 日。
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Jia Yi Hee，Hendrik J Nel，Oxana Radetskaya，Gabrielle Antonio-Carreon，Carl Coyle，Wittaya Suwakulsiri，Megan Soon，Pascale Wehr，Mai Tran，Garrett Dunlap，Deepak A. Rao，Annabelle Small，Soon Wei Wong，Katrina Chakradeo，Michelle Roch，Tom Lynch，Lyn March，Andrew Cope，Jamie Rossjohn，Mihir Wechalekar，Yann Abraham，Ranjeny Thomas
bioRxiv 2026.07.28.740434； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740434
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Jia Yi Hee，Hendrik J Nel，Oxana Radetskaya，Gabrielle Antonio-Carreon，Carl Coyle，Wittaya Suwakulsiri，Megan Soon，Pascale Wehr，Mai Tran，Garrett Dunlap，Deepak A. Rao，Annabelle Small，Soon Wei Wong，Katrina Chakradeo，Michelle Roch，Tom Lynch，Lyn March，Andrew Cope，Jamie Rossjohn，Mihir Wechalekar，Yann Abraham，Ranjeny Thomas
bioRxiv 2026.07.28.740434； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740434
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.740434v1?rss=1
🏷️ 类风湿关节炎 外周辅助性T细胞 PD1+TIGIT+ 滑膜淋巴样活性 csDMARDs疗效预测 自身反应性T细胞