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靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点阻断（ICB）疗法，已成为胸膜间皮瘤标准治疗的一部分。然而，只有少数患者能够获得持久获益，这凸显了制定增强ICB应答性策略的必要性。鉴于肿瘤内铜积累会促成免疫抑制性的肿瘤微环境，我们研究了在间皮瘤中是否可以将铜稳态作为治疗靶点。人类间皮瘤中铜稳态相关基因呈上调，并且主要定位于恶性细胞和基质细胞，而淋巴细胞群体则显示这些基因下调。在小鼠间皮瘤中，铜相关基因在对ICB的应答过程中呈动态调控。使用临床已获批准的铜螯合剂三乙烯四胺（TETA）治疗后，可降低肿瘤内铜含量，增加细胞毒性淋巴细胞，并使肿瘤浸润性髓系和淋巴系细胞区室中的炎症相关基因富集。重要的是，在免疫功能完整的间皮瘤小鼠模型中，铜螯合可增强抗CTLA-4和抗PD-1治疗效果，从而实现持久的肿瘤控制。这些发现表明，铜稳态是增强间皮瘤抗肿瘤免疫的一个有前景的靶点，并支持在一线ICB联合治疗中对铜耗竭策略开展临床评估。
铜螯合通过重编程肿瘤微环境增强临床前间皮瘤中的免疫检查点阻断治疗 | bioRxiv
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铜螯合通过重编程肿瘤微环境增强临床前间皮瘤中的免疫检查点阻断治疗
Kofi LP Stevens， Naomi Damstra， Claudia Peh， Nicola Principe， Amber-Lee Phung， Joshua Ravensdale， Sophie Wu， Vu Pham， Giulia Castrogiovanni， Louis Boon， Keea Inder-Smith， Wen-Shuz Yeow， Daryl L Howard， Ramesh Ram， Abha Chopra， Willem Joost Lesterhuis， Rachael Zemek， Benjamin Kong， Andrew Crowe， Delia Nelson， Ross M Graham， Wee Loong Chin， Orazio Vittorio， Jonathan Chee
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740857
Kofi LP Stevens 1 西澳大利亚大学；
Naomi Damstra 2 科廷大学；
Claudia Peh 1 西澳大利亚大学；
Nicola Principe 1 西澳大利亚大学；
Amber-Lee Phung 1 西澳大利亚大学；
Joshua Ravensdale 1 西澳大利亚大学；
Sophie Wu 1 西澳大利亚大学；
Vu Pham 3 新南威尔士大学；
Giulia Castrogiovanni 3 新南威尔士大学；
Louis Boon 4 JJP Biologics；
Keea Inder-Smith 2 科廷大学；
Wen-Shuz Yeow 1 西澳大利亚大学；
Daryl L Howard 5 澳大利亚核科学与技术组织；
Ramesh Ram 6 默多克大学；
Abha Chopra 6 默多克大学；
Willem Joost Lesterhuis 7 澳大利亚儿童研究所；
Rachael Zemek 8 奥克兰大学
Benjamin Kong 3 新南威尔士大学；
Andrew Crowe 2 科廷大学；
Delia Nelson 2 科廷大学；
Ross M Graham 2 科廷大学；
Wee Loong Chin 1 西澳大利亚大学；
Orazio Vittorio 3 新南威尔士大学；
Jonathan Chee 1 西澳大利亚大学；
通讯作者： jonathan.chee{at}uwa.edu.au
摘要
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摘要
针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为胸膜间皮瘤标准治疗的一部分。然而，仅有少数患者获得持久获益，这凸显出亟需制定可增强ICB应答性的策略。鉴于肿瘤内铜积累会促成免疫抑制性肿瘤微环境，我们研究了在间皮瘤中是否能够以治疗方式靶向铜稳态。人类间皮瘤中铜稳态相关基因呈上调，且主要定位于恶性细胞和基质细胞，而淋巴细胞群体则显示这些基因下调。在小鼠间皮瘤中，铜相关基因在对ICB产生应答过程中受到动态调控。采用临床已批准的铜螯合剂三乙烯四胺（TETA）治疗可降低肿瘤内铜水平，增加细胞毒性淋巴细胞，并使肿瘤浸润性髓系和淋巴系区室中的炎症相关基因富集。重要的是，在免疫功能完整的间皮瘤小鼠模型中，铜螯合改善了抗CTLA-4和抗PD-1治疗效果，进而实现持久的肿瘤控制。这些发现表明，铜稳态是增强间皮瘤抗肿瘤免疫的一个有前景的靶点，并支持在一线ICB基础上联合铜耗竭策略开展临床评估。
利益冲突声明
LB受雇于JJP Biologics公司。
已声明的资助信息
西澳大利亚州政府卫生部， https://ror.org/01epcny94
西澳大利亚癌症委员会， https://ror.org/0184qmt78
新南威尔士州保险与护理局， https://ror.org/0229nk184
国家卫生与医学研究委员会， https://ror.org/011kf5r70 APP1197652
澳大利亚同步辐射装置 AS252/XFM/23805；AS243/XFM/22244
新南威尔士州癌症研究所， https://ror.org/029a54f25
澳大利亚核科学与工程研究所， https://ror.org/03p711j77
版权
持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。
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发布于 2026年7月30日。
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铜螯合通过重编程肿瘤微环境增强临床前间皮瘤中的免疫检查点阻断治疗
Kofi LP Stevens， Naomi Damstra， Claudia Peh， Nicola Principe， Amber-Lee Phung， Joshua Ravensdale， Sophie Wu， Vu Pham， Giulia Castrogiovanni， Louis Boon， Keea Inder-Smith， Wen-Shuz Yeow， Daryl L Howard， Ramesh Ram， Abha Chopra， Willem Joost Lesterhuis， Rachael Zemek， Benjamin Kong， Andrew Crowe， Delia Nelson， Ross M Graham， Wee Loong Chin， Orazio Vittorio， Jonathan Chee
bioRxiv 2026.07.28.740857； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740857
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铜螯合通过重编程肿瘤微环境增强临床前间皮瘤中的免疫检查点阻断治疗
Kofi LP Stevens， Naomi Damstra， Claudia Peh， Nicola Principe， Amber-Lee Phung， Joshua Ravensdale， Sophie Wu， Vu Pham， Giulia Castrogiovanni， Louis Boon， Keea Inder-Smith， Wen-Shuz Yeow， Daryl L Howard， Ramesh Ram， Abha Chopra， Willem Joost Lesterhuis， Rachael Zemek， Benjamin Kong， Andrew Crowe， Delia Nelson， Ross M Graham， Wee Loong Chin， Orazio Vittorio， Jonathan Chee
bioRxiv 2026.07.28.740857； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.740857
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.740857v1?rss=1
🏷️ 间皮瘤 铜螯合 肿瘤微环境 免疫检查点阻断 CTLA-4/PD-1 抗肿瘤免疫