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尽管治疗手段不断进步，HIV-1感染仍然是全球重大公共卫生挑战，促使人们持续致力于理解能够实现病毒自然抑制和免疫控制的机制。精英控制者（elite controllers，ECs）是PLWH人群中一类罕见亚群，他们无需抗逆转录病毒治疗即可自然抑制HIV-1复制，这凸显了宿主相关因素在病毒控制中的重要性。理解这一独特表型背后的机制，对于开发新型治疗策略至关重要。我们课题组先前的研究鉴定出某些EC特异性代谢物，即二肽（dipeptides，DPs），并探讨了其抗病毒特性。我们假设，这些二肽可能通过调节紧密连接蛋白的表达而影响上皮屏障完整性，进而影响黏膜屏障功能，而这正是HIV-1发病机制中的关键因素。因此，在本研究中，我们考察了10种EC特异性DPs对来源于女性生殖道和胃肠道的上皮模型中紧密连接（tight junction，TJ）基因和蛋白表达的影响。结果显示，不同TJ基因（CLDN1、CLDN3、CLDN4、CLDN7、CLDN14、TJP1、TJP2、OCLN）及蛋白（CLDN1、CLDN7和CLDN14）的表达均有所增强，提示这些二肽可能对上皮屏障功能产生影响。此外，我们还比较了经二肽（WG）处理的HeLa CD4+ CCR5+细胞与未处理细胞之间的不同蛋白质组学特征，观察到处理组中促炎蛋白的丰度显著降低，例如RELB原癌基因（RELB）、TNF诱导蛋白1（TNFAIP1）、TNF受体超家族成员1A（TNFRSF1A）和IL-32；同时，与组织稳态（SMAD家族成员5［SMAD5］）、细胞增殖（转化生长因子β受体3［TGFBR3］）以及上皮完整性相关的蛋白，如CD81，其表达则有所升高。有趣的是，KEGG分析显示，处理后的HeLa CD4+ CCR5+细胞中NF-κB、MAPK、TNF和JAK-STAT信号通路可能被减弱，同时mTOR和PI3K-AKT通路呈现富集。总体而言，本研究探讨了紧密连接蛋白与维持上皮屏障完整性及调节免疫激活的关键信号通路之间潜在的相互作用，这些机制可能同时有助于HIV-1控制以及与感染相关的慢性炎症调节。
尽管治疗方面已取得进展，HIV-1感染仍然是全球重大公共卫生挑战之一，这促使人们持续努力去理解能够实现病毒自然抑制和免疫控制的机制。精英控制者（elite controllers, ECs）是PLWH人群中一种罕见亚群，他们无需抗逆转录病毒治疗即可自然抑制HIV-1复制，这凸显了宿主相关因素在病毒控制中的重要性。阐明这一独特表型背后的机制，对于开发新型治疗策略至关重要。我们团队此前的研究鉴定出某些EC特异性代谢物，称为二肽（dipeptides, DPs），并考察了其抗病毒特性。我们假设，这些二肽可能通过调节紧密连接蛋白的表达而影响上皮屏障完整性，进而影响黏膜屏障功能，而后者是HIV-1发病机制中的关键因素。因此，在本研究中，我们考察了10种EC特异性DPs对来源于女性生殖道和胃肠道的上皮模型中紧密连接（tight junction, TJ）基因和蛋白表达的影响。结果显示，不同TJ基因（CLDN1、CLDN3、CLDN4、CLDN7、CLDN14、TJP1、TJP2、OCLN）及蛋白（CLDN1、CLDN7和CLDN14）的表达增强，提示这些二肽可能影响上皮屏障功能。此外，我们还比较了经二肽（WG）处理的HeLa CD4+ CCR5+细胞与未处理细胞之间不同的蛋白质组学谱，观察到二肽处理细胞中促炎蛋白的丰度显著降低，例如RELB原癌基因（RELB）、TNF-α诱导蛋白1（TNFAIP1）、TNF受体超家族成员1A（TNFRSF1A）和IL-32；同时，与组织稳态（SMAD家族成员5［SMAD5］）、细胞增殖（转化生长因子β受体3［TGFBR3］）以及上皮完整性相关的蛋白（如CD81）的表达增加。有趣的是，KEGG分析显示，经处理的HeLa CD4+ CCR5+细胞中NF-κB、MAPK、TNF和JAK-STAT信号通路可能被减弱，同时mTOR和PI3K-AKT通路呈富集。总体而言，本研究探讨了紧密连接蛋白与维持上皮屏障完整性及调节免疫激活所涉及的关键信号通路之间的潜在相互作用，这种相互作用可能同时有助于HIV-1控制以及感染相关慢性炎症的调节。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741523v1?rss=1
🏷️ HIV-1精英控制者 二肽代谢物 上皮屏障 紧密连接蛋白 免疫调节 蛋白质组学