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翻译后修饰（PTMs）使神经肽功能呈现多样化，然而，微小修饰如何在不发生直接接触的情况下编码受体特异性，仍然是化学生物学中的一个基础性挑战。焦谷氨酰化（pyroglutamylation, pQ）是生物活性肽中一种普遍存在的N端翻译后修饰，它引入了刚性的环状构象约束，但其在受体信号传导中的机制性作用尚不清楚。在本研究中，我们以两个新鉴定的海兔内源性PRXamide受体（ApPRXa‑R1和ApPRXa‑R2）为模型系统，发现同一种配体MMG2‑pDPb（pQPPLPRYamide）会产生相反的功能结果：pQ抑制ApPRXa‑R1的激活，却增强ApPRXa‑R2的激活。体外与计算机模拟分析表明，N端pQ/Q保持溶剂暴露状态，并不与受体残基发生直接接触。相反，pQ重塑了配体的构象集合，并在共享的受体接触位点之间重新分配相互作用网络。值得注意的是，这一分子逻辑可扩展至哺乳动物Neuromedin U（NmU）受体，因为犬源NmU（pQFLFRPRNamide）同样会使人NmU受体的亚型偏好发生偏移。静态与动态分析进一步揭示，受体结合口袋的力学特性决定了这种调节的方向：松散且容受性更强的口袋更能容纳受pQ刚性约束的配体，而更紧凑的口袋则更偏好非焦谷氨酰化配体。这些发现界定了一种“PTM远端导向”机制，连接了“锁钥”与“诱导契合”两种范式，并确立了一项普适性原理：一种微小且不直接接触的修饰，能够通过诱导配体构象偏置以及依赖结合口袋容受性的机制来编码受体偏好，从而为优化稳定且具有构象偏向性的神经肽类似物提供了化学框架。
N 端焦谷氨酰化通过远端构象导向实现 Aplysia PRXamide 与人 Neuromedin U 信号中的 GPCR 亚型选择性激活 | bioRxiv
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N 端焦谷氨酰化通过远端构象导向实现 Aplysia PRXamide 与人 Neuromedin U 信号中的 GPCR 亚型选择性激活
Jian-Hui Chang , Wei-Jia Liu , Shao-Qian Wu , 查看 ORCID 个人资料 Elena Romanova , Chengyi Liu , Cuiping Liu , Xing Pan , Fan Li , Xueying Ding , Ruiting Mao , Huiying Wang , Juping Xu , Ping Fu , Yi-Long Zhang , Qingchun Jin , Yanchufei Zhang , Guo Zhang , Jonathan V Sweedler , 查看 ORCID 个人资料 Jian Jing
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741146
Jian-Hui Chang 1 中国，南京大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发表于 2026 年 7 月 30 日。
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Jian-Hui Chang , Wei-Jia Liu , Shao-Qian Wu , Elena Romanova , Chengyi Liu , Cuiping Liu , Xing Pan , Fan Li , Xueying Ding , Ruiting Mao , Huiying Wang , Juping Xu , Ping Fu , Yi-Long Zhang , Qingchun Jin , Yanchufei Zhang , Guo Zhang , Jonathan V Sweedler , Jian Jing
bioRxiv 2026.07.28.741146； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741146
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N 端焦谷氨酰化通过远端构象导向实现 Aplysia PRXamide 与人 Neuromedin U 信号中的 GPCR 亚型选择性激活
Jian-Hui Chang , Wei-Jia Liu , Shao-Qian Wu , Elena Romanova , Chengyi Liu , Cuiping Liu , Xing Pan , Fan Li , Xueying Ding , Ruiting Mao , Huiying Wang , Juping Xu , Ping Fu , Yi-Long Zhang , Qingchun Jin , Yanchufei Zhang , Guo Zhang , Jonathan V Sweedler , Jian Jing
bioRxiv 2026.07.28.741146； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741146
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741146v1?rss=1
🏷️ 焦谷氨酰化 神经肽GPCR 受体亚型选择性 远端构象调控 PRX酰胺 神经介素U