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嵌合抗原受体工程化T细胞（CAR T）疗法在血液系统恶性肿瘤中已取得显著的临床疗效，但在免疫检查点信号高度活跃的实体瘤中，其治疗效果仍然有限。本文表明，第二代CD28-CD3{zeta}（28Z）CAR可与Src家族激酶LCK发生液-液相分离，组装形成对CAR激活至关重要的信号凝聚体。PD-1而非LAG3或CTLA4，并不是通过其经典的依赖磷酸酶的抑制通路，而是通过与CAR发生竞争性结合来破坏这些CAR-LCK凝聚体。将CD3{varepsilon}胞质模块引入CAR后，可增加额外的LCK相互作用，从而增强CAR-LCK凝聚，进而限制PD-1掺入并稳定信号小体的组装。因此，CD3{varepsilon}工程化CAR（E-CAR）能够抵抗PD-1介导的凝聚体解聚，维持免疫突触的组织结构，并在PD-L1结合后持续保持近端信号传导。由此，E-CAR T细胞能够抵抗PD-1介导的功能抑制，并对PD-L1阳性实体瘤保持强效的抗肿瘤活性。综上，这些发现揭示了CAR信号凝聚体的破坏是此前未被认识的PD-1介导抑制机制，并确立了基于CD3{varepsilon}模块的信号小体工程化是一种克服免疫检查点抑制的合理工程策略。
jlou{at}ibp.ac.cn
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摘要
嵌合抗原受体工程化T细胞（CAR T）疗法在血液系统恶性肿瘤中已取得显著临床疗效，但在免疫检查点信号高度活跃的实体瘤中治疗效果有限。在此，我们证明第二代CD28-CD3ζ（28Z）CAR可与Src家族激酶LCK发生液-液相分离，组装形成对CAR激活至关重要的信号凝聚体。PD-1而非LAG3或CTLA4，通过与CAR竞争性结合破坏这些CAR-LCK凝聚体，而不是通过其经典的磷酸酶依赖性抑制通路发挥作用。将CD3ε胞质模块引入CAR后，可增加额外的LCK相互作用，从而增强CAR-LCK凝聚，进而限制PD-1掺入并稳定信号体组装。因此，CD3ε工程化CAR（E-CAR）能够抵抗PD-1介导的凝聚体解聚，维持免疫突触组织，并在PD-L1结合后持续保持近端信号传导。由此，E-CAR T细胞能够抵抗PD-1介导的功能抑制，并在PD-L1阳性实体瘤中维持强效抗肿瘤活性。综上，这些发现揭示了CAR信号凝聚体破坏这一此前未被认识的PD-1介导抑制机制，并确立了基于CD3ε模块化信号体工程的合理工程策略，以克服免疫检查点抑制。
利益冲突声明
E28Z和EB6I28Z CAR已申请专利。
已声明资助信息
中国国家自然科学基金 ，32090044 ，T2394512 ，32200549
中国科学院战略性先导科技专项 ，XDB1000103 ，XDB0990000
北京高水平创新计划 ，202504841084
中国科学院上海分院上海市基础研究先行区计划 ，JCYJ-SHFY-2022-009
版权
持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
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发布于 2026年7月30日。
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模块化对抗机制塑造嵌合抗原受体的凝聚与信号传导
Yiran Jiang， Zhengxu Ren， Jijun Luo， Haochen Yang， Xiwei Liu， Hui Chen， Chenqi Xu， Jizhong Lou
bioRxiv 2026.07.27.741008； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.741008
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模块化对抗机制塑造嵌合抗原受体的凝聚与信号传导
Yiran Jiang， Zhengxu Ren， Jijun Luo， Haochen Yang， Xiwei Liu， Hui Chen， Chenqi Xu， Jizhong Lou
bioRxiv 2026.07.27.741008； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.741008
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.741008v1?rss=1
🏷️ CAR-T细胞疗法 液-液相分离 PD-1免疫抑制 LCK信号凝聚体 CD3ε工程化 实体瘤免疫治疗