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T细胞受体（TCR）的敏感性传统上被归因于其亲和力，这一原则长期以来一直支撑着T细胞生物学和TCR工程领域。目前，高亲和力成熟仍是提升TCR敏感性的主要策略；然而，这种方法在临床环境中已与严重的脱靶毒性相关联。 在本研究中，我们以目前唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的TCR-T疗法作为临床参照，证明了力诱导的捕获键而非静态亲和力，才是决定TCR敏感性的主要因素，并有助于开发更有效的TCR工程策略。在极性和带电氨基酸中，组氨酸被确定为最有效的残基，可用于定位工程改造热点。经工程化使其形成捕获键的TCR，其表现优于经高亲和力成熟处理的FDA批准TCR，在不引发脱靶毒性或异体反应性的情况下，提高了TCR-T细胞疗法对实体瘤的治疗效果。 在机制层面，观察到TCR敏感性与捕获键强度之间存在相关性，而与亲和力之间不存在这种关系。T细胞与肿瘤细胞相互作用的持续时间、免疫突触的形成以及后续信号传导的强度，受捕获键而非亲和力调控。结构与计算研究表明，力诱导的配体-受体界面重构以及新型氢键网络的形成，增强了TCR与抗原肽之间相互作用的特异性。此外，采用TCR支架的双特异性T细胞衔接器同样能够与肿瘤抗原形成捕获键，这表明TCR胞外结构域具有内在的机械感知特性，并提示了一种基于捕获键工程化TCR的新型治疗模式。
捕获键工程优于高亲和力成熟化用于针对实体瘤的T细胞受体治疗 | bioRxiv
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捕获键工程优于高亲和力成熟化用于针对实体瘤的T细胞受体治疗
Xiang Zhao，Tianqi Huang，Runyu Wang，Dinglin Zhang，Siqi Wu，Yuanhao Wang，Jianglai Wang，Zhengxu Ren，Sifan Wang，Lan Li，Yan Zhou，Xiaojing Wang，Yanling Bao，Mingyu Fan，Luxue Zhang，Junshuang Liu，Wenjie Yuan，Huairui Yuan，Sirui Li，Bo Sun，Fei Shao，Chenqi Xu，Guohui Li，Anhui Wang，Wenmao Huang
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.26.740839
Xiang Zhao 1 分子细胞科学卓越创新中心； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发布于 2026年7月29日。
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Xiang Zhao，Tianqi Huang，Runyu Wang，Dinglin Zhang，Siqi Wu，Yuanhao Wang，Jianglai Wang，Zhengxu Ren，Sifan Wang，Lan Li，Yan Zhou，Xiaojing Wang，Yanling Bao，Mingyu Fan，Luxue Zhang，Junshuang Liu，Wenjie Yuan，Huairui Yuan，Sirui Li，Bo Sun，Fei Shao，Chenqi Xu，Guohui Li，Anhui Wang，Wenmao Huang
bioRxiv 2026.07.26.740839； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.26.740839
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捕获键工程优于高亲和力成熟化用于针对实体瘤的T细胞受体治疗
Xiang Zhao，Tianqi Huang，Runyu Wang，Dinglin Zhang，Siqi Wu，Yuanhao Wang，Jianglai Wang，Zhengxu Ren，Sifan Wang，Lan Li，Yan Zhou，Xiaojing Wang，Yanling Bao，Mingyu Fan，Luxue Zhang，Junshuang Liu，Wenjie Yuan，Huairui Yuan，Sirui Li，Bo Sun，Fei Shao，Chenqi Xu，Guohui Li，Anhui Wang，Wenmao Huang
bioRxiv 2026.07.26.740839； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.26.740839
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.26.740839v1?rss=1
🏷️ T细胞受体工程 捕获键 实体瘤免疫治疗 TCR-T疗法 脱靶毒性 免疫突触