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多种治疗策略正在开发中，旨在通过靶向降低亨廷顿蛋白（huntingtin，HTT）蛋白或mRNA来减缓亨廷顿病（Huntington's disease，HD）的进展。尽管HTT被发现已逾30年，其细胞功能仍未被完全阐明，而HTT降低疗法的长期后果仍不明确。我们此前已证明，小鼠肝脏中HTT的缺失会扰乱肝细胞分区及代谢。在本研究中，我们考察了肝脏Htt缺失的生理后果。在多种Htt缺失模型中——包括全身性和肝细胞特异性的基因敲除模型，以及具有治疗相关性的靶向Htt的siRNA模型——均观察到由IL-6/STAT3驱动的急性期反应基因表达升高。单核RNA测序显示，肝细胞应激呈现分区模式，其中中央静脉周围肝细胞中的上调最为显著，并鉴定出一个独特的中央静脉周围应激肝细胞簇，该细胞簇在Htt敲除后富集约9.6倍。组织学检查显示，Htt缺失导致肝脏病理改变增加，包括肝细胞核内包涵体、细胞凋亡和坏死，以及肉芽肿发生率升高。转录组分析表明，Htt缺失后金属硫蛋白基因显著上调；这一结果也通过敲除小鼠血浆金属硫蛋白-1（MT1）水平升高得到证实。这些发现强调了HTT降低疗法在安全性方面的重要考量，并提示了可用于临床试验中监测肝脏脱靶效应的候选生物标志物。
肝脏中亨廷顿蛋白缺失在多种小鼠模型中驱动急性期反应并导致肝损伤 | bioRxiv
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肝脏中亨廷顿蛋白缺失在多种小鼠模型中驱动急性期反应并导致肝损伤
Colby L Samstag，Robert M Bragg，Kelsie Neumann，Ella W Mathews，Kellie Lam，Christine C Wu，Deanna Marchionini，Michael J. MacCoss，Daniel Raftery，Jeffrey Bryan Carroll
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741358
Colby L Samstag 1 华盛顿大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发表于 2026 年 7 月 29 日。
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Colby L Samstag，Robert M Bragg，Kelsie Neumann，Ella W Mathews，Kellie Lam，Christine C Wu，Deanna Marchionini，Michael J. MacCoss，Daniel Raftery，Jeffrey Bryan Carroll
bioRxiv 2026.07.28.741358； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741358
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肝脏中亨廷顿蛋白缺失在多种小鼠模型中驱动急性期反应并导致肝损伤
Colby L Samstag，Robert M Bragg，Kelsie Neumann，Ella W Mathews，Kellie Lam，Christine C Wu，Deanna Marchionini，Michael J. MacCoss，Daniel Raftery，Jeffrey Bryan Carroll
bioRxiv 2026.07.28.741358； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741358
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741358v1?rss=1
🏷️ 亨廷顿蛋白 肝损伤 急性期反应 IL-6/STAT3信号 肝细胞应激 金属硫蛋白