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长期给药的药物，例如吩噻嗪类抗精神病药，会在肠道内以足以影响微生物生长的浓度累积。然而，决定这些非抗生素药物敏感性的细菌特征仍知之甚少。细菌荚膜多糖（capsular polysaccharides, CPSs）通常可抵御环境应激，包括肠道内的化学、病毒和免疫压力。但其在非抗生素药物压力下的作用尚不明确。这里我们表明，大肠杆菌 Nissle 1917（Escherichia coli Nissle 1917, EcN）的 K5 型 CPS 会使其对硫利达嗪（thioridazine, TDZ）及相关抗精神病药物更为敏感。在以最小培养基培养的一组大肠杆菌菌株中，EcN 对 TDZ 表现出最高敏感性。在与肠道相关的 TDZ 浓度下对 EcN 进行实验进化，筛选出了耐药群体，其收敛性变异影响 CPS 位点；相应地，TDZ 耐药克隆的 CPS 表达低于其药物敏感对应株。遗传学、转录组学和表型分析证实，K5 型 CPS 会增强而非减弱 TDZ 敏感性。这些发现表明，经典上具有保护作用的表面结构在非抗生素药物压力下可能转变为脆弱性来源。因此，人用药物可能会在无意间塑造胃肠道中细菌表面结构的表达与进化，挑战了关于 CPS 介导环境保护作用的既有假设。
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摘要 长期使用的药物，例如吩噻嗪类抗精神病药，会在肠道中累积到足以影响微生物生长的浓度。然而，影响细菌对这些非抗生素药物敏感性的细菌特征仍知之甚少。细菌荚膜多糖（CPS）通常可为细菌提供对环境应激源的保护，包括肠道内的化学、病毒和免疫压力。但其在非抗生素药物压力下的作用尚不清楚。在这里，我们表明，大肠杆菌 Nissle 1917（Escherichia coli Nissle 1917，EcN）的 K5 型 CPS 会使其对硫利达嗪（thioridazine，TDZ）及相关抗精神病药物更为敏感。在最小培养基中生长的一组大肠杆菌菌株中，EcN 对 TDZ 表现出最高敏感性。我们在与肠道相关的 TDZ 浓度下对 EcN 进行实验进化，筛选出了耐药群体，其中出现了影响 CPS 基因座的趋同变异；相应地，耐药克隆的 CPS 表达低于其药物敏感对应株。遗传学、转录组学和表型分析均证实，K5 型 CPS 会增强而非减弱 TDZ 敏感性。这些发现表明，经典上具有保护作用的表面结构在非抗生素药物压力下也可能成为脆弱性来源。因此，人类药物可能在无意中塑造胃肠道内细菌表面结构的表达与进化，从而挑战了关于 CPS 介导环境保护作用的既有假设。
利益冲突声明 资助信息声明 美国国立卫生研究院，https://ror.org/01cwqze88，U54AG089334，U01DE035635，R01CA301727，GM145357 美国国立心肺血液研究所，https://ror.org/012pb6c26，R01HL181969 G. Harold & Leila Y. Mathers Foundation，MF-2112-02177 美国国立普通医学科学研究所，R35GM156332
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发表于 2026 年 7 月 29 日。 下载 PDF 补充材料
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Matthew O Gill，Jane A Cook，Kevin X Jiang，Achuthan Ambat，Handuo Shi，Aravind Natarajan，Rachael B Chanin，Zachary Benmamoun，Weifeng Lin，Danica T Schmidtke，Eric T Kool，Gavin Sherlock，Lynette Cegelski，Kerwyn Casey Huang，Ami S Bhatt bioRxiv 2026.07.28.741313；doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741313
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Matthew O Gill，Jane A Cook，Kevin X Jiang，Achuthan Ambat，Handuo Shi，Aravind Natarajan，Rachael B Chanin，Zachary Benmamoun，Weifeng Lin，Danica T Schmidtke，Eric T Kool，Gavin Sherlock，Lynette Cegelski，Kerwyn Casey Huang，Ami S Bhatt bioRxiv 2026.07.28.741313；doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741313
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🏷️ 荚膜多糖 非抗生素药物敏感性 大肠杆菌Nissle 1917 硫利达嗪 实验进化