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背景：髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤。尽管传统治疗方法的进步多年来提高了生存率，但获得性耐药仍然是实现持久治愈的主要障碍。随着表观遗传机制失调日益被认为是驱动髓母细胞瘤发病及治疗适应的重要因素，靶向表观遗传脆弱性为克服治疗耐药提供了一种有前景的策略。方法：我们构建了长春新碱耐药的髓母细胞瘤细胞系模型，并进行了化学筛选以鉴定具有治疗靶向价值的脆弱性。采用转录组分析、染色质免疫沉淀和CRISPR介导的基因敲除对候选命中进行验证，以阐明药物敏感性背后的分子机制。结果：化学筛选鉴定出多类能够使长春新碱耐药髓母细胞瘤细胞重新增敏的活性表观遗传化合物，包括组蛋白甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和溴结构域抑制剂。其中，CBP/p300溴结构域抑制剂SGC-CBP30表现为最强效的长春新碱增敏剂。转录组谱分析显示，尽管ABCB1是耐药细胞中上调最显著的基因之一，但SGC-CBP30处理选择性地下调了ABCC3和ABCA4，而这种效应在亲本细胞中并未观察到。从机制上看，染色质免疫沉淀表明，在耐药细胞中，ABCC3和ABCA4启动子处p300和H3K27ac富集，而在SGC-CBP30处理后这种富集显著降低。与这些结果一致，CREBBP或EP300的基因敲除复制了药理学抑制的效应。对患者数据集的分析进一步显示，在SHH型髓母细胞瘤中，CREBBP、EP300和ABCC3表达升高，且ABCC3与CREBBP及EP300均呈正相关，支持了这一调控轴的临床相关性。结论：综上，我们的研究结果表明，CBP/p300活性参与了髓母细胞瘤对长春新碱获得性耐药的形成。靶向这一通路是一种有前景的策略，可用于克服耐药并提高以长春新碱为基础的化疗疗效，尤其是在复发性或难治性疾病背景下。
背景：髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤。尽管传统治疗手段的进步多年来提高了生存率，但获得性耐药仍然是实现持久治愈的主要障碍。随着表观遗传机制失调日益被认为是驱动髓母细胞瘤发病及治疗适应的重要因素，靶向表观遗传脆弱性成为克服治疗耐药的一种有前景的策略。
方法：我们构建了长春新碱耐药的髓母细胞瘤细胞系模型，并进行了化学筛选以鉴定具有治疗靶向潜力的脆弱性。采用转录组分析、染色质免疫沉淀及CRISPR介导的基因敲除对候选命中进行验证，以明确药物敏感性背后的分子机制。
结果：化学筛选鉴定出多类能够使长春新碱耐药髓母细胞瘤细胞重新致敏的活性表观遗传化合物类别，包括组蛋白甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和溴结构域抑制剂。其中，CBP/p300溴结构域抑制剂SGC-CBP30表现为对长春新碱最强效的增敏剂。转录组谱分析显示，尽管ABCB1是耐药细胞中上调最显著的基因之一，但SGC-CBP30处理可选择性下调ABCC3和ABCA4，而这一效应在亲本细胞中未见。机制上，染色质免疫沉淀表明，在耐药细胞中，ABCC3和ABCA4启动子处p300和H3K27ac富集，而在SGC-CBP30处理后这种富集显著降低。与这些发现一致，CREBBP或EP300的基因敲除重现了药理学抑制的效应。对患者数据集的分析进一步表明，在SHH型髓母细胞瘤中，CREBBP、EP300和ABCC3表达升高，且ABCC3与CREBBP和EP300均呈正相关，支持了这一调控轴的临床相关性。
结论：综上，我们的研究结果表明，CBP/p300活性促进了髓母细胞瘤对长春新碱的获得性耐药。靶向这一通路是克服药物耐药并提高以长春新碱为基础的化疗疗效的一种有前景的策略，尤其适用于复发性或难治性疾病背景。
A.P.C.和U.O.是Caeruleus Genomics Ltd（Entelo Bio）的联合创始人，并且是由Oxford University Innovations提交的若干与测序技术相关专利的发明人。其他作者声明不存在竞争性利益。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.740967v1?rss=1
🏷️ 髓母细胞瘤 长春新碱耐药 CBP/p300 表观遗传治疗 ABCC3转运蛋白