羰基应激使处于亚稳态的衰老大脑易患阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）以淀粉样-β（Aβ）斑块和tau缠结为特征，然而与之伴随的炎症仅有一部分局限于这些病变积聚的部位。我们对16个人类海马切片（包含相邻皮层）进行空间转录组学分析后发现，斑块主要集中于灰质，尤其是皮层。相较之下，最强的炎症反应位于白质，并且随着与Aβ阳性位点距离的增加而增强。这一炎症特征在一个独立的、包含31名受试者的海马整体蛋白质组学队列中随Braak分期升高而增强。白质微环境呈现出独特的化学特征：脂质组学显示，皮层白质中胆固醇酯、溶酶体贮积脂质以及易发生过氧化的多不饱和脂质种类增加，而髓鞘脂质减少；与此同时，还伴有羰基化、糖基化和铁处理相关特征。在一个外部单核队列中，少突胶质细胞脂滴程序在校正淀粉样蛋白和缠结后仍与认知衰退相关；并且在七个神经退行性疾病数据集中，相同的反应性胶质化学特征相较于表达匹配的空模型重复出现。我们提出，这种富脂质的胶质微环境是一种亚稳态、预激活状态，而Aβ和tau则充当催化剂，促使其转变为一种可自我维持的炎症反应。

阿尔茨海默病（AD）的特征由淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和tau缠结所界定，然而，与之伴随的炎症仅有一部分局限于这些病变累积的部位。我们对16个人类海马切片（包含相邻皮层）进行空间转录组学分析后发现，斑块主要集中于灰质，尤其是皮层。相比之下，最强烈的炎症反应位于白质，并且随着与Aβ阳性位点距离的增加而增强。这一炎症特征在一个独立的、包含31名受试者的海马整体蛋白质组学队列中随Braak分期升高而增强。白质环境呈现出一种独特的化学特征：脂质组学显示，皮层白质中胆固醇酯、溶酶体贮积脂质以及易发生过氧化的多不饱和脂质种类增加，而髓鞘脂质减少，同时伴随羰基化、糖基化以及铁处理相关特征。在一个外部单核队列中，少突胶质细胞的脂滴程序在校正淀粉样蛋白和缠结后仍与认知衰退相关，并且在七个神经退行性疾病数据集中，同样的反应性胶质细胞化学特征相对于表达匹配的零分布重复出现。我们提出，这种富脂质的胶质细胞环境是一种亚稳态的、预激活状态，而Aβ和tau则充当催化剂，使其转向一种可自我维持的炎症反应。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.24.740487v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 空间转录组学 白质炎症 脂质代谢异常 少突胶质细胞 羰基应激