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癫痫性损伤如何诱发脑内分子、细胞及网络层面的改变并最终导致癫痫，这一过程目前仍知之甚少。我们此前发现，在癫痫持续状态（SE——一种可诱导癫痫的严重癫痫发作状态）之后，H3K27甲基转移酶Enhancer of Zeste Homolog 2（EZH2）显著诱导表达，并驱动基因抑制。无论是全身性药理学抑制EZH2，还是在神经元中敲除EZH2，都会加重癫痫进展，这提示EZH2的急性诱导在慢性病程中可能总体上对疾病进展具有保护作用。然而，EZH2介导调控疾病进展中潜在保护性通路和病理性通路的机制仍不清楚。 为探究SE后EZH2功能的机制，我们在初始状态小鼠和SE后第4天小鼠的海马中，联合采用针对H3K27me3的批量CUT&RUN测序与批量RNA测序，对表观基因组和转录组变化进行了谱系分析。差异峰分析显示，H3K27me3不仅在初始海马中预先标记有H3K27me3的位点富集，而且也在SE后新生甲基化的位点富集，这与SE依赖性的EZH2蛋白水平升高相一致。对CUT&RUN和RNA-seq数据进行多组学整合分析后，我们鉴定出一个基因模块，该模块中的基因表现出协同的H3K27me3富集、转录抑制，并被注释到与神经元信号传导和网络兴奋性相关的本体论条目。这一结果提示，EZH2的诱导可能部分通过调控损伤后的网络兴奋性发挥作用。 为验证这一点，我们在SE后急性期使用EZH2抑制剂UNC1999处理小鼠，结果发现EZH2抑制减弱了H3K27me3的诱导，并削弱了SE应答过程中对靶向网络兴奋性基因的抑制。从功能上看，UNC1999处理显著提高了急性期癫痫发作概率，并在慢性期加重了疾病严重程度。综合来看，这些结果提示，损伤后EZH2的诱导可能通过维持网络兴奋性处于较低水平、从而在急性期降低癫痫发作概率，并对疾病进展产生保护作用。
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摘要 癫痫性损伤如何诱发大脑中导致癫痫发生的分子、细胞及网络层面的改变，这一过程目前尚未得到充分理解。我们先前发现，在癫痫持续状态（SE——一种可诱发癫痫的严重持续性癫痫发作）之后，H3K27 甲基转移酶 zeste 同源物增强子 2（Enhancer of Zeste Homolog 2，EZH2）显著诱导表达，并驱动基因抑制。对 EZH2 的全身性药理学抑制以及在神经元中删除 EZH2 均会加重癫痫进展，这提示 EZH2 的急性诱导在慢性阶段可能总体上对疾病进展具有保护作用。然而，EZH2 介导的对疾病进展中潜在保护性与病理性通路的调控机制仍不清楚。为探究 SE 后 EZH2 功能的机制，我们在初始状态小鼠和 SE 后第 4 天小鼠的海马中，联合采用针对 H3K27me3 的整体 CUT&RUN 测序和整体 RNA 测序，对表观基因组和转录组变化进行分析。差异峰分析显示，H3K27me3 不仅在初始状态海马中已预先标记 H3K27me3 的位点富集，也在 SE 后新生甲基化的位点富集，这与 SE 依赖性的 EZH2 蛋白水平升高一致。对 CUT&RUN 与 RNA-seq 数据进行多组学整合后，我们发现了一个基因模块，其特征为 H3K27me3 协同富集、转录受到抑制，并注释于与神经元信号传导和网络兴奋性相关的持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 7 月 28 日。 下载 PDF
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Jose Ezekiel Clemente Espina， Olivia R Hoffman， Jennifer Koehler， Barry Schoenike， Avtar Roopra
bioRxiv 2026.07.24.740616； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.24.740616
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引文工具 H3K27me3 在癫痫持续状态后维持基础网络兴奋性 Jose Ezekiel Clemente Espina， Olivia R Hoffman， Jennifer Koehler， Barry Schoenike， Avtar Roopra bioRxiv 2026.07.24.740616； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.24.740616
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