细胞质DNA感知将LINE-1表达与阿尔茨海默病中的神经元衰老联系起来

细胞衰老促成阿尔茨海默病（AD）中的神经退行性变，然而，能够穿透脑组织的衰老治疗策略仍然十分有限。在此，我们鉴定出长散在核元件1（LINE-1）逆转座子是AD中神经元衰老及衰老相关分泌表型（SASP）的关键调控因子。利用保留供体特异性年龄相关分子特征的转分化诱导神经元（iNs），我们表明，采用核苷类逆转录酶抑制剂（nRTIs）或反义寡核苷酸对LINE-1进行药理学抑制，可降低p16表达，抑制SASP及干扰素刺激基因程序，并减弱反应性星形胶质增生的旁分泌诱导作用。对人类AD脑组织进行空间转录组分析进一步支持，高LINE-1表达的衰老神经元定位于脑内炎症生态位。 尽管整体分析未发现AD与对照神经元之间LINE-1表达存在显著差异，但对iNs进行长读长单细胞RNA测序鉴定出一类LINE-1活性升高的神经元亚群，该亚群表现出神经退行性变、免疫激活和衰老的转录特征，且相较于对照在AD中更为富集。RNA速率分析表明，LINE-1激活先于经典衰老标志物的诱导发生，支持其发挥的是因果性而非结果性的作用。从机制上看，LINE-1来源的胞质DNA可激活有丝分裂后神经元中的cGAS-STING先天免疫通路，而抑制cGAS能够模拟抑制LINE-1的效应。总之，这些发现确立了LINE-1/cGAS-STING轴作为AD中神经元衰老的驱动因素，并凸显了抑制LINE-1作为一种对神经退行性疾病具有可操作性的衰老表型调节策略。

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Joseph R Herdy，

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Maxfield M G Kelsey，

John Sedivy，

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Subhash Sinha，

Li Gan，

C Frank Bennett，

Dylan Reid，

Jerome Mertens，

Fred H. Gage

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.740588

Joseph R Herdy 1 索尔克生物研究所； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。

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发表于 2026 年 7 月 28 日。

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bioRxiv 2026.07.27.740588； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.740588

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.740588v1?rss=1

🏷️ 阿尔茨海默病 LINE-1逆转座子 神经元衰老 cGAS-STING通路 细胞质DNA感知 空间转录组