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糖原贮积病1a型（GSD1a）是一种常染色体隐性孟德尔遗传病，可由葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基1（G6PC1）的错义变异引起。尽管已鉴定出数百种错义变异，但其中绝大多数的临床意义尚不明确，而真正致病变异的分子机制也界定不清。我们结合生物信息学数据、临床关联信息以及蛋白质语言模型AlphaMissense，对位于55个残基位点的78种错义变异进行机制导向探索，并采用稳健的生物化学与生物物理学检测方法，提炼酶功能障碍的一般性原则。 相关性分析表明，对于大多数变异，折叠状态的G6PC1丰度与其催化能力之间存在显著的线性关系。符合这一范式的致病变异与蛋白稳定性受损及未折叠蛋白反应的激活相关。然而，若干离群变异表现为丰度相对较高但活性较低，它们聚集于活性位点邻近的一个侧链网络，并通过变构方式调节催化作用。结合近期获得的高分辨率结构和AlphaFold建模结果，我们对G6PC1体外指标的整体分析有助于依据明确的分子表型对变异进行临床（再）分类，并为治疗设计指明方向。此外，我们的方法展示了一种变异表征范式，将计算预测与实验验证相结合，以揭示疾病病因。
与糖原贮积病1a型相关的葡萄糖-6-磷酸酶致病性的序列决定因素 | bioRxiv
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与糖原贮积病1a型相关的葡萄糖-6-磷酸酶致病性的序列决定因素
Richard A Stein， Emily M Hawes， Chanel M Norphlet， Margaret H Rakonick， Shelby A Harris， Trisha Sivam， Audrey M Lucerne， Valentina R Da Silva， Richard M O'Brien， Derek P Claxton
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.741017
Richard A Stein 1 范德堡大学； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发表于 2026 年 7 月 28 日。
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Richard A Stein， Emily M Hawes， Chanel M Norphlet， Margaret H Rakonick， Shelby A Harris， Trisha Sivam， Audrey M Lucerne， Valentina R Da Silva， Richard M O'Brien， Derek P Claxton
bioRxiv 2026.07.27.741017； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.741017
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与糖原贮积病1a型相关的葡萄糖-6-磷酸酶致病性的序列决定因素
Richard A Stein， Emily M Hawes， Chanel M Norphlet， Margaret H Rakonick， Shelby A Harris， Trisha Sivam， Audrey M Lucerne， Valentina R Da Silva， Richard M O'Brien， Derek P Claxton
bioRxiv 2026.07.27.741017； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.27.741017
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.741017v1?rss=1
🏷️ 糖原贮积病1a型 G6PC1错义变异 致病性机制 蛋白稳定性 酶活性 变异分类