线粒体氧消耗通过线粒体电子传递亚基 NDUFB5 的拷贝数改变驱动肺肿瘤缺氧和治疗耐受性

数十年的研究表明，肿瘤缺氧与抗癌治疗耐受性相关。对TCGA基因表达谱的分析显示，尽管周围肺组织中的氧含量较高，非小细胞肺癌（NSCLC）仍属于缺氧程度最高的癌症类型之一。多个研究团队表明，肿瘤血管形成不良等外源性因素会导致肿瘤缺氧。在本研究中，我们探讨了肿瘤内部的遗传异常也可能促进缺氧形成的可能性。 我们对癌症基因组图谱（TCGA）PanCancer和ORIEN数据集中NSCLC患者数据的分析表明，肿瘤缺氧与3q染色体扩增之间存在显著相关性，而这种扩增在多达40%的NSCLC中可见。此前已在3q上鉴定出多个致癌驱动基因，而我们在3q26.33处鉴定出一个乘客基因，其编码线粒体复合物I亚基NDUFB5。为提供NDUFB5扩增能够驱动肿瘤缺氧的实验证据，我们采用CRISPR激活技术构建了内源性NDUFB5基因过表达的小鼠细胞。我们发现，NDUFB5过表达细胞的氧耗速率升高，并且由这些细胞形成的肿瘤具有更高程度的缺氧及相关的治疗耐受性。 在本研究中，我们考察了调控NDUFB5基因表达对线粒体复合物I活性的影响，并通过实验验证了临床观察结果，即NDUFB5过表达会导致肿瘤内缺氧水平升高，并增强对放射治疗和免疫治疗的耐受性。

数十年的研究表明，肿瘤缺氧与抗癌治疗耐受性相关。对TCGA基因表达谱的分析显示，尽管周围肺组织中的氧水平较高，非小细胞肺癌（NSCLC）仍是缺氧程度最高的癌症之一。多个研究团队已表明，肿瘤血管形成不良等外源性因素会导致肿瘤缺氧。在本研究中，我们探讨了肿瘤内部的遗传异常也可能促进缺氧形成的可能性。我们对癌症基因组图谱（TCGA）PanCancer和ORIEN数据集中NSCLC患者数据的分析显示，肿瘤缺氧与3q染色体扩增之间存在显著相关性，而这种扩增在多达40%的NSCLC中可见。已有多个位于3q上的致癌驱动基因被鉴定出来，我们还鉴定出一个位于3q26.33的乘客基因，该基因编码线粒体复合体I亚基NDUFB5。为了提供NDUFB5扩增能够驱动肿瘤缺氧的实验证据，我们采用CRISPR激活技术构建了内源性NDUFB5基因过表达的小鼠细胞。我们发现，NDUFB5过表达细胞的氧耗率升高，而由这些细胞形成的肿瘤具有更高程度的缺氧，并伴随治疗耐受性增加。在本研究中，我们探讨了调控NDUFB5基因表达对线粒体复合体I活性的影响，并通过实验验证了临床观察结果，即NDUFB5过表达会导致肿瘤内缺氧水平升高，并增强对放射治疗和免疫治疗的耐受性。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.741033v1?rss=1

🏷️ 肺癌缺氧 NDUFB5 拷贝数扩增 线粒体复合物I 治疗耐受性