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TP53突变型急性髓系白血病（AML）在现有治疗下预后极差，代表着一个亟待满足的重要临床需求。TP53突变型AML被认为可能对免疫治疗策略敏感，但迄今为止，尚无针对这一亚组的确立免疫疗法。干扰素基因刺激因子（STING）是一种激活干扰素（IFN）信号传导的关键先天免疫驱动因子，其表达在包括TP53突变肿瘤在内的多种癌症中因表观遗传沉默或突变而降低。在此，我们报道，下一代合成STING激动剂C92在TP53突变型AML细胞系和原代细胞中的作用反应，相较于TP53野生型（WT）细胞显著增强，这表明此类白血病细胞对STING小分子疗法存在一种此前未被描述的脆弱性。此外，将其与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）地西他滨（DAC）联合治疗，可显著增强STING激活，并伴随重复元件（REs）在全转录组范围内的明显增加以及一组关键干扰素相关基因的上调。与WT AML相比，TP53敲除（KO）AML中的细胞死亡特异性依赖于先天免疫锌指NFX1型包含蛋白1（ZNFX1）和Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），二者驱动受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）裂解与激活增加，提示其机制涉及程序性坏死。最后，在人源化AML小鼠模型中，C92与DAC联合用药可显著降低白血病负荷，并伴随免疫应答增强，包括白血病微环境中细胞因子水平升高和细胞毒性T淋巴细胞增加。这些结果支持为TP53突变型AML患者开发将STING激动剂与DNMT抑制剂联合应用的临床试验策略。
TP53突变型急性髓系白血病（AML）在当前治疗手段下预后极差，代表了一个亟待满足的关键临床需求。已有研究提出，TP53突变型AML可能对免疫治疗策略敏感，但迄今为止，针对这一亚组尚无确立的免疫疗法。干扰素基因刺激因子（STING）是激活干扰素（IFN）信号通路的关键先天免疫驱动因子，其表达在包括TP53突变肿瘤在内的多种癌症中因表观遗传沉默或突变而降低。在此，我们报道，与TP53野生型（WT）细胞相比，下一代合成STING激动剂C92在TP53突变型AML细胞系和原代细胞中的应答被增强，这提示此类白血病细胞对STING小分子疗法存在一种此前未被描述的脆弱性。此外，将DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）地西他滨（DAC）与其联用可显著增强STING激活，并伴随重复元件（REs）在全转录组范围内的明显升高以及一组关键干扰素相关基因的上调。与WT AML相比，TP53敲除（KO）AML中的细胞死亡特异性依赖于先天免疫锌指NFX1型含有蛋白1（ZNFX1）和Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），二者驱动受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的裂解与激活增加，提示其机制涉及程序性坏死。最后，在人源化AML小鼠模型中，C92与DAC联合用药可显著降低白血病负荷，并伴随免疫应答增强，包括白血病微环境中细胞因子水平升高及细胞毒性T淋巴细胞增加。这些结果支持为TP53突变型AML患者开发将STING激动剂与DNMTi联合应用的临床试验策略。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.741029v1?rss=1
🏷️ 急性髓系白血病 TP53突变 STING激动剂 表观遗传联合治疗 ZNFX1 程序性坏死