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CAR-T细胞相关的靶向非肿瘤（on-target off-tumor, OTOT）毒性构成了一项重大的安全性隐患，因为对健康组织中靶抗原的识别可引发严重且可能危及生命的并发症。由于现有临床前模型无法捕捉天然人体组织的复杂性，OTOT毒性的预测仍然是一项挑战。在本研究中，我们开发了一种人体器官型组织平台，可在器官特异性和炎症背景下，对完整人体组织中的CAR-T细胞活性进行功能性评估。通过使用一组具有已知OTOT毒性的、具有临床相关性的CAR-T细胞产品，我们证明该平台能够真实重现临床观察到的组织特异性毒性谱。靶向EGFR、HER2和间皮素的CAR-T细胞在健康人体肺组织中诱导了炎症性和细胞毒性反应，而CD19 CAR-T细胞则保持不活跃状态。我们进一步表明，OTOT毒性无法仅依据抗原丰度进行可靠预测，而是来源于多种靶点依赖性决定因素的综合作用，包括CAR亲和力、炎症背景、抗原可及性以及效应细胞剂量。该平台还能够对炎症性和细胞毒性反应进行定量评估，并支持对减轻毒性的药理学策略以及基于CAR设计的策略进行评价。综上，本研究建立了首个人体器官型平台，用于对CAR-T细胞相关OTOT毒性进行功能性建模，为临床前安全性评估和更安全工程化细胞疗法的理性开发提供了一个具有临床相关性的框架。
2 巴西圣保罗大学里贝朗普雷图血液治疗中心细胞治疗中心； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Salut Colell
3 巴塞罗那临床研究基金会-IDIBAPS，西班牙巴塞罗那； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Berta Marzal
3 巴塞罗那临床研究基金会-IDIBAPS，西班牙巴塞罗那； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Maxime Fredon
4 CARLA 生物治疗公司，法国贝桑松； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Kai Ziegler-Martin
5 维尔茨堡大学医院细胞免疫治疗教席16，德国维尔茨堡； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Darel Martinez Bedoya
6 日内瓦大学医学院脑肿瘤与免疫细胞工程实验室及肿瘤血液学转化研究中心，Agora 癌症研究中心，洛桑和瑞士莱芒癌症中心，瑞士； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Mattia Fumagalli
1 法国国家健康与医学研究院（INSERM），UMR1356，古斯塔夫·鲁西研究所，法国维勒瑞夫； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Lene Vimeux
7 法国国家健康与医学研究院（INSERM），UMR1016，科尚研究所，法国巴黎； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Suzel Davanture
6 日内瓦大学医学院脑肿瘤与免疫细胞工程实验室及肿瘤血液学转化研究中心，Agora 癌症研究中心，洛桑和瑞士莱芒癌症中心，瑞士； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Fabien Melchiore
8 Servier 研发中心，法国 Gif sur Yvette； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Aurélie Thomas
9 Servier 研发中心，法国 Gif-sur-Yvette； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Mélanie Collet
9 Servier 研发中心，法国 Gif-sur-Yvette； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Xavier Fremand
10 阿维森纳医院胸科与内科肿瘤单元，巴黎公立医院集团，法国博比尼； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Barbara Burroni
11 巴黎中心大学医院病理科，AP-HP，巴黎西岱大学，法国巴黎； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Bruno Laugel
9 Servier 研发中心，法国 Gif-sur-Yvette； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Audrey Lupo-Mansuet
11 巴黎中心大学医院病理科，AP-HP，巴黎西岱大学，法国巴黎； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Mathilde Prieto
12 巴黎中心大学医院胸外科，AP-HP，法国巴黎； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Diane Damotte
11 巴黎中心大学医院病理科，AP-HP，巴黎西岱大学，法国巴黎； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Jean-Marc Le Doussal
13 Remora Biotech SA，Biopôle，Route de la Corniche 2，瑞士埃帕兰日； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Maik Luu
5 维尔茨堡大学医院细胞免疫治疗教席16，德国维尔茨堡； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Valérie Dutoit
6 日内瓦大学医学院脑肿瘤与免疫细胞工程实验室及肿瘤血液学转化研究中心，Agora 癌症研究中心，洛桑和瑞士莱芒癌症中心，瑞士； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Françine Garnache-Ottou
14 贝桑松弗朗什-孔泰大学医院血液学与细胞免疫学科，法国贝桑松； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Sonia Guedan
3 巴塞罗那临床研究基金会-IDIBAPS，西班牙巴塞罗那； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Denis Migliorini
15 日内瓦大学医院肿瘤科，瑞士 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Emmanuel Donnadieu
1 法国国家健康与医学研究院（INSERM），UMR1356，古斯塔夫·鲁西研究所，法国维勒瑞夫； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者
通讯作者： emmanuel.donnadieu{at}inserm.fr
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摘要
CAR-T 细胞相关的靶向正确但肿瘤外（on-target off-tumor，OTOT）毒性是一个重大的安全性问题，因为其对健康组织中靶抗原的识别可引发严重且可能危及生命的并发症。OTOT 毒性的预测仍然是一项挑战，因为当前的临床前模型无法捕捉天然人体组织的复杂性。在此，我们开发了一种人源器官型组织平台，能够在器官特异性及炎症背景下，对完整人类组织中的 CAR-T 细胞活性进行功能性评估。利用一组具有已知 OTOT 毒性的临床相关 CAR-T 细胞产品，我们证明该平台能够真实再现临床观察到的组织特异性毒性谱。靶向 EGFR、HER2 和间皮素的 CAR-T 细胞在健康人肺组织中诱导了炎症性和细胞毒性反应，而 CD19 CAR-T 细胞则保持无活性。我们进一步表明，不能仅依据抗原丰度来可靠预测 OTOT 毒性；相反，该毒性来源于多种靶点依赖性决定因素的综合作用，包括 CAR 亲和力、炎症背景、抗原可及性以及效应细胞剂量。该平台还可对炎症性和细胞毒性反应进行定量评估，并支持对减轻毒性的药理学策略及基于 CAR 设计的策略进行评价。综上，本研究建立了首个用于 CAR-T 细胞相关 OTOT 毒性的功能性建模的人源器官型平台，为临床前安全性评估及更安全的工程化细胞治疗的理性开发提供了具有临床相关性的框架。
利益冲突声明 已声明资助信息 抗癌联盟（La Ligue Contre le Cancer）， https://ror.org/00rkrv905 创新药物倡议（Innovative Medicines Initiative）， https://ror.org/019af4n30
版权 本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议 发布。
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发布于 2026 年 7 月 28 日。
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Alice Machado， Gary Birsen， Irena Rajnpreht， Izadora Furtado Peter， Salut Colell， Berta Marzal， Maxime Fredon， Kai Ziegler-Martin， Darel Martinez Bedoya， Mattia Fumagalli， Lene Vimeux， Suzel Davanture， Fabien Melchiore， Aurélie Thomas， Mélanie Collet， Xavier Fremand， Barbara Burroni， Bruno Laugel， Audrey Lupo-Mansuet， Mathilde Prieto， Diane Damotte， Jean-Marc Le Doussal， Maik Luu， Valérie Dutoit， Françine Garnache-Ottou， Sonia Guedan， Denis Migliorini， Emmanuel Donnadieu
bioRxiv 2026.07.25.740527； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.25.740527
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Alice Machado， Gary Birsen， Irena Rajnpreht， Izadora Furtado Peter， Salut Colell， Berta Marzal， Maxime Fredon， Kai Ziegler-Martin， Darel Martinez Bedoya， Mattia Fumagalli， Lene Vimeux， Suzel Davanture， Fabien Melchiore， Aurélie Thomas， Mélanie Collet， Xavier Fremand， Barbara Burroni， Bruno Laugel， Audrey Lupo-Mansuet， Mathilde Prieto， Diane Damotte， Jean-Marc Le Doussal， Maik Luu， Valérie Dutoit， Françine Garnache-Ottou， Sonia Guedan， Denis Migliorini， Emmanuel Donnadieu
bioRxiv 2026.07.25.740527； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.25.740527
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.25.740527v1?rss=1
🏷️ CAR-T细胞 类器官平台 安全性评估 脱靶毒性 炎症反应