将酶活性位点几何构型移植到抗体CDR中用于催化抗体设计

抗体提供了可编程的分子识别能力，而酶则实现了可重复的化学转化。催化抗体旨在在单一蛋白质支架内结合这两种特性。然而，基于过渡态类似物免疫、文库筛选或局部诱变的传统方法，对催化残基原子排列的控制能力有限。它们还常常产生能够结合底物但无法支持高效化学周转的抗体。 生成式蛋白质设计的最新进展，使得在结构约束下构建抗体互补决定区以及支撑功能基序成为可能。然而，仍然缺乏一种系统性策略，能够将具有实验支持的酶活性位点几何构型转移到抗体可变结构域中。 在此，我们提出了一个计算框架，将抗体和酶结构视为彼此不同但互补的输入。具有良好可开发性的 Fv 或 VHH 结构提供免疫球蛋白支架。包含底物、产物或过渡态类似物的酶复合物则提供催化残基、配体构象、金属、辅因子以及关键水分子网络。所选催化原子被映射到抗体互补决定区中，而周围环区则利用与抗体相容的表征和受约束的全原子扩散方法进行重建。随后，通过序列设计与结构反向预测，并结合针对抗体折叠、催化几何构型、配体定位、构象稳定性和可开发性的筛选进行优化。 该框架避免了将完整酶与抗体直接融合。相反，它仅转移催化所需的局部几何构型。这种将支架选择与催化基序选择分离的方式，为判定天然酶化学是否能够嵌入抗体形式提供了一条可检验的路径。同时，它也为将底物结合、化学转化、产物释放和催化周转作为相互独立的设计目标进行评估提供了实用基础。

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摘要

抗体提供了可编程的分子识别能力，而酶则能够实现重复性的化学转化。催化抗体旨在将这些性质结合到单一蛋白质骨架之中。然而，基于过渡态类似物免疫、文库筛选或局部诱变的传统方法，对催化残基原子排布的控制有限。它们也常常产生仅能结合底物、却无法支持高效化学周转的抗体。近年来，生成式蛋白设计的进展使得在结构约束下构建抗体互补决定区以及支撑功能基序成为可能。尽管如此，仍然缺乏一种系统性策略，能够将具有实验支持的酶活性位点几何构型转移到抗体可变结构域中。持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本作品根据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议提供。

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发布于 2026年7月28日。 下载PDF 电子邮件

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用于催化抗体设计的酶活性位点几何构型向抗体CDR中的移植

Yaojun Zhu

bioRxiv 2026.07.25.740676； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.25.740676

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用于催化抗体设计的酶活性位点几何构型向抗体CDR中的移植

Yaojun Zhu

bioRxiv 2026.07.25.740676； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.25.740676

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.25.740676v1?rss=1

🏷️ 催化抗体设计 酶活性位点移植 抗体CDR工程 生成式蛋白设计 结构约束建模