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引言：阿尔茨海默病（AD）的进展历时数十年，然而，能够解析疾病分期而非仅仅检测疾病存在的血浆生物标志物仍然十分匮乏。这一区分在临床上具有重要意义，因为有效的AD干预取决于在疾病生物学进展至超出治疗响应阶段之前识别患者。 方法：我们采用小分子调控的蛋白冠蛋白质组学方法，对澳大利亚影像学、生物标志物与生活方式队列中90名个体的血浆进行了谱分析，并按Centiloid（CL）Aβ淀粉样蛋白负荷进行分层（30名淀粉样蛋白阴性，CL 100）。我们定量了3,176种蛋白质，并应用差异丰度分析和实际因果分析，以识别分期特异性蛋白及候选因果蛋白。 结果：差异蛋白丰度仅在AD由中度至高度负荷阶段的转变过程中被捕捉到，揭示出一个离散的蛋白质组“开关”。该开关的特征是自噬受体CALCOCO1的积累，同时伴随S100A8/S100A9钙卫蛋白复合物以及核心红系细胞骨架网络结构标志物（如SPTA1、SPTB、ANK1）的协调性耗竭。黏附型G蛋白偶联受体G6（ADGRG6）与绝对CL负荷呈显著的中等强度正向单调关联，为累积性疾病负荷提供了一个成比例的分子锚点。实际因果分析鉴定出COL6A2、FOXRED2、P3H1、PRR4和GOLGA5为候选上游驱动因子，提示基质重塑、高尔基体转运和胶原加工与AD进展之间存在联系。 讨论：这些发现提示了一种可通过血液获得、基于活动性疾病生物学对AD进行分期的候选框架；若能在独立队列中得到重复验证，可能对治疗选择和机制导向型临床试验具有重要意义。
引言：阿尔茨海默病（AD）的进展历时数十年，然而，能够解析疾病分期而不仅仅是检测疾病是否存在的血浆生物标志物仍然稀缺。这一区分在临床上具有重要意义，因为AD的有效干预依赖于在疾病生物学进展超过治疗可响应阶段之前识别患者。
方法：我们采用小分子调控的蛋白冠蛋白质组学，对澳大利亚影像、生物标志物与生活方式队列中的90名个体的血浆进行分析，并按Centiloid（CL）Aβ淀粉样蛋白负荷分层（30名淀粉样蛋白阴性，CL 100）。我们定量了3,176种蛋白质，并应用差异丰度分析和实际因果性分析，以识别阶段特异性蛋白及候选因果蛋白。
结果：差异蛋白丰度仅在AD由中至高负荷阶段的转变过程中被捕捉到，揭示出一个离散的蛋白质组“开关”。该开关的特征表现为自噬受体CALCOCO1的积累，同时伴随S100A8/S100A9钙卫蛋白复合物以及核心红系细胞骨架网络结构标志物（如SPTA1、SPTB、ANK1）的协调性减少。黏附型G蛋白偶联受体G6（ADGRG6）与绝对CL负荷呈显著的中度正向单调相关，为累积性疾病负担提供了一个成比例的分子锚点。实际因果性分析鉴定出COL6A2、FOXRED2、P3H1、PRR4和GOLGA5为候选上游驱动因子，提示基质重塑、高尔基体运输和胶原加工与AD进展之间存在联系。
讨论：这些发现提示了一种可通过血液获取、基于活动性疾病生物学对AD进行分期的候选框架；如果能在独立队列中得到重复验证，则可能对治疗选择和机制导向的临床试验具有重要意义。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.25.740710v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 血浆蛋白质组学 纳米颗粒蛋白冠 疾病分期生物标志物 淀粉样蛋白负荷 因果分析