视网膜酸受体对皮质脊髓轴突生长的组合性调控

中枢神经系统（CNS）轴突的再生依赖于能够重新激活发育性生长程序的转录因子（TFs），然而大多数此类因子仍未被鉴定。通过将发育过程中的染色质结合信息与促生长基因网络相交分析，我们鉴定出两个视黄酸受体转录因子——RARA和RARG——它们在生长相关基因上的占位会随着神经元成熟而逐渐丧失。与单独表达任一因子相比，同时恢复这两个因子的表达可在两个独立系统中增强神经突生长，即Neuro-2a细胞系和原代皮层神经元。 在体内，同样的组合在锥体束切断模型后驱动了跨中线萌发，并在胸段脊髓压砸损伤后促进了长程轴突再生，同时伴随着后肢步态和抓握力的一致性恢复。有趣的是，任一受体单独作用均不足以产生上述效应，提示其可能存在组合性调控。单核转录组学分析界定出，只有二者联合作用才能重新激活相关的细胞骨架和基因表达程序；而全基因组结合图谱则显示，RARA和RARG在调控图景中呈分工状态，其中RARG主要占据启动子，RARA则定位于远端增强子，因此任一受体单独都无法重建发育期的生长状态。 值得注意的是，这种协同需求仅特异于中枢神经系统：在外周感觉神经元中，单独RARG即已足够，而RARA则并非必需。这些数据表明，RARA和RARG是哺乳动物中枢和外周神经系统神经元中调控再生性轴突生长的新型协同因子，并且是具有潜力的治疗干预靶点。

中枢神经系统（CNS）轴突的再生依赖于能够重新激活发育期生长程序的转录因子（TFs），然而大多数此类因子仍未被发现。通过将发育过程中的染色质结合信息与促生长基因网络相结合，我们鉴定出两种视黄酸受体转录因子RARA和RARG；随着神经元成熟，它们在生长相关基因上的占据逐渐丧失。在两个相互独立的系统中——Neuro-2a细胞系和原代皮层神经元——同时恢复这两种因子所产生的神经突生长促进作用均超过任一单独因子。体内实验中，相同的组合在锥体束切断后驱动了跨中线萌发，并在胸段脊髓压砸损伤后促进了长程轴突再生，同时伴随着后肢步态和握力的一致性恢复。有趣的是，任一受体单独存在均不足以产生上述效应，这提示其可能受组合性调控。单核转录组学分析进一步界定，只有二者联合时才能重新激活相关的细胞骨架和基因表达程序；而全基因组结合图谱显示，RARA和RARG对调控景观进行了分工，其中RARG主要占据启动子，而RARA则占据远端增强子，因此任一受体单独均无法重建发育期的生长状态。耐人寻味的是，这种协同需求具有中枢神经系统特异性：在外周感觉神经元中，仅RARG就已足够，而RARA则并非必需。这些数据表明，RARA和RARG是哺乳动物中枢及外周神经系统神经元中调控再生性轴突生长的新型协同调节因子，并可能成为治疗干预的潜在靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.24.740479v1?rss=1

🏷️ 轴突再生 视黄酸受体 皮质脊髓束 转录因子协同调控 脊髓损伤 单核转录组