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颗粒蛋白原（progranulin，PGRN）缺乏是携带颗粒蛋白基因（granulin，GRN）突变的额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者（FTD-GRN）中的一个共同标志。我们课题组及其他研究团队先前的研究观察到，PGRN减少会扰乱溶酶体功能和小胶质细胞活化，这被认为会加速FTD-GRN患者的神经变性。溶酶体功能与脂质代谢存在内在联系，且有证据表明GRN缺乏可改变脑内脂质谱。遗憾的是，迄今为止的研究主要聚焦于全脑或皮层提取物，从而限制了我们在疾病状态下评估脂质代谢细胞类型依赖性变化的能力。在本研究中，我们对Grn敲除（KO）小鼠脑桥小胶质细胞进行了特异性脂质组学分析；这一细胞群此前已被证实与该模型中的疾病表型相关。我们观察到内体-溶酶体脂质双（单酰基甘油）磷酸（bis(monoacylglycero)phosphate，BMP）以及脂质代谢物磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）显著降低；这些小胶质细胞特异性的脂质改变与先前全脑研究的发现一致，提示类似变化可能发生于脑内多种细胞类型。我们还检测到构成髓鞘的成分半乳糖基神经酰胺（galactosylceramide，GalCer）显著增加，这可能反映了由于溶酶体清除缺陷而导致小胶质细胞内髓鞘碎片异常积累。值得注意的是，在Grn KO小胶质细胞中，这些脂质紊乱会随年龄增长而加剧，提示在该模型中脂质代谢的变化同时依赖于年龄和基因型。总之，我们的研究结果支持了我们的假设，即PGRN以年龄依赖性方式充当调控小胶质细胞关键过程的主调节因子，这些过程包括溶酶体功能、脂质代谢以及髓鞘形成调控。
颗粒蛋白原（progranulin，PGRN）缺乏是携带颗粒蛋白原基因（granulin，GRN）突变的额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者（FTD-GRN）中的一个常见标志。我们课题组及其他研究团队先前的研究观察到，PGRN减少会扰乱溶酶体功能和小胶质细胞活化，而这被认为会加速FTD-GRN患者的神经变性。溶酶体功能与脂质代谢存在内在联系，并且有证据表明GRN缺乏可改变脑内脂质谱。遗憾的是，迄今为止的研究主要集中于全脑或皮层提取物，这限制了我们评估疾病状态下脂质代谢细胞类型依赖性变化的能力。在本研究中，我们对Grn敲除（KO）小鼠脑桥部小胶质细胞进行了特异性的脂质组学分析；这一细胞群此前已被证实与该模型中的疾病表型相关。我们观察到内体-溶酶体脂质双（单酰基甘油）磷酸（bis(monoacylglycero)phosphate，BMP）以及脂质代谢物磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）显著减少；这些小胶质细胞特异性的脂质改变与先前全脑研究中的发现一致，提示类似变化可能发生于脑内多种细胞类型。我们还检测到构成髓鞘的成分半乳糖基神经酰胺（galactosylceramide，GalCer）显著增加，这可能反映了由于溶酶体清除缺陷而导致的小胶质细胞内髓鞘碎片异常积累。值得注意的是，在Grn KO小胶质细胞中，这些脂质扰动会随年龄增长而加剧，提示在该模型中脂质代谢变化同时具有年龄依赖性和基因型依赖性。综上，我们的结果支持如下假设：PGRN以年龄依赖性的方式充当调控小胶质细胞关键过程的主调控因子——这些过程包括溶酶体功能、脂质代谢以及髓鞘形成的调控。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.740601v1?rss=1
🏷️ 颗粒蛋白缺乏 小胶质细胞 脂质代谢 溶酶体功能 白质髓鞘 脂质组学