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多发性硬化（MS）是一种慢性神经炎症性疾病，其特征为脱髓鞘、神经变性以及进行性神经功能障碍。Galanin是一种具有免疫调节特性的神经肽，通过G蛋白偶联受体传递信号，其中galanin受体2（GALR2）已被认为具有神经保护和抗炎功能。在一名被诊断为复发缓解型MS的患者中，已鉴定出GALR2中的一种罕见纯合单核苷酸变异（rs61745847；p.W249L），然而，该变异在神经炎症中的生物学意义仍不清楚。在本研究中，我们利用敲入小鼠模型和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）考察了对应的GALR2 W248L突变的影响。GALR2 W248L敲入（KI）小鼠表现出比野生型（WT）小鼠更严重的EAE临床病程，并伴有更显著的炎性浸润、更严重的脱髓鞘以及脊髓中更高水平的小胶质细胞活化。尽管中枢神经系统中淋巴系和髓系细胞频率相当，但小胶质细胞密度和形态的改变提示，先天免疫系统对KI小鼠疾病加重具有重要贡献。离体分析显示，KI动物来源的骨髓衍生巨噬细胞表现出向促炎表型的显著偏移，其特征为M1极化增强、M2相关反应受损以及NLRP3炎性小体活化增加。与此同时，原代海马神经元的活细胞成像显示，突变细胞中galanin结合减少，这与质膜上GALR2功能可用性受损一致。综上，这些发现确定了GALR2是神经炎症反应的调节因子，并表明galanin-GALR2信号传导的破坏会促进持续性的先天免疫活化，凸显了该通路在MS发病机制中的相关性及其作为神经炎症性疾病治疗靶点的潜力。
多发性硬化（MS）是一种慢性神经炎症性疾病，其特征为脱髓鞘、神经退行性变以及进行性神经功能障碍。Galanin是一种具有免疫调节特性的神经肽，通过G蛋白偶联受体传导信号，其中galanin受体2（GALR2）已被认为具有神经保护和抗炎功能。在一名被诊断为复发缓解型MS的患者中，已鉴定出GALR2中的一种罕见纯合单核苷酸变异（rs61745847；p.W249L），然而，该变异在神经炎症中的生物学意义仍不清楚。在本研究中，我们利用敲入小鼠模型和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）研究了相应同源GALR2 W248L突变的影响。GALR2 W248L敲入（KI）小鼠表现出较野生型（WT）小鼠更严重的EAE临床病程，并伴有脊髓中炎性浸润增强、脱髓鞘加重以及小胶质细胞活化增加。尽管在中枢神经系统中淋巴系和髓系细胞频率相当，但小胶质细胞密度和形态的改变提示，先天免疫系统对KI小鼠疾病加重具有重要贡献。离体分析显示，KI动物来源的骨髓衍生巨噬细胞表现出明显向促炎表型转变，其特征为M1极化增强、M2相关反应受损以及NLRP3炎性小体活化增加。与此同时，对原代海马神经元的活细胞成像显示，突变细胞中的galanin结合减少，这与质膜上GALR2功能可利用性受损一致。综上，这些发现表明GALR2是神经炎症反应的调节因子，并指出galanin-GALR2信号传导的破坏会促进持续性的先天免疫激活，凸显了该通路在MS发病机制中的相关性及其作为神经炎症性疾病治疗靶点的潜力。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.740554v1?rss=1
🏷️ 多发性硬化 GALR2突变 神经炎症 巨噬细胞极化 小胶质细胞活化 NLRP3炎性小体