ERK信号通路整合多种机制驱动大脑皮层的进化扩张

人类在进化上与黑猩猩及其他灵长类分化的一个关键第一步，是在发育过程中以及进化历程中产生数量大幅增加的皮层锥体神经元。这一扩增构成了人类大脑皮层扩大的基础，并因此支撑了高阶认知与意识。然而，驱动皮层神经元数量持续增加的细胞与分子机制仍未得到完整阐明。在此，我们表明，与小鼠RG相比，人类皮层放射状胶质细胞（RG）中升高的ERK信号源于现有共享基因在发育期表达上的进化性改变。利用Emx1-Cre品系过表达MEK1DD——一种组成型活化的大鼠MAP2K1突变体——我们发现，在小鼠皮层RG中增强ERK信号可上调cAMP-PKA信号，同时促进自我更新、扩增RG细胞库并加速细胞周期进程。相反，通过子宫内电转将组成型活化的PRKACA突变体（L206R或W196G）过表达于小鼠皮层RG中，PKA信号的过表达会降低ERK活性、延长细胞周期、抑制SHH-SMO和YAP/TAZ通路活性，并阻断室管膜胶质发生。综上，我们的结果表明，皮层RG中的ERK与PKA信号形成了协同与拮抗相互作用的动态平衡。这种相互作用将进化性增强的ERK和PKA活性与皮层RG数量增加、细胞周期进程延长以及神经发生期延展联系起来，而这些变化共同导致神经元生成显著增加。我们得出结论，皮层RG中增强的ERK通路活性是哺乳动物进化过程中新皮层渐进性扩张的核心驱动因素。

人类在进化上与黑猩猩及其他灵长类分化的一个关键第一步，是在发育过程中以及进化历程中产生数量大幅增加的皮层锥体神经元。这种扩增构成了人类大脑皮层扩大的基础，并由此支撑了高阶认知和意识。然而，驱动皮层神经元数量逐步增加的细胞与分子机制仍未被完全阐明。在此，我们表明，与小鼠RG相比，人类皮层放射状胶质细胞（RG）中升高的ERK信号来源于现有共享基因在发育期表达上的进化性改变。利用Emx1-Cre品系过表达MEK1DD——大鼠MAP2K1的组成型活化突变体——我们发现，在小鼠皮层RG中增强ERK信号可上调cAMP-PKA信号，同时促进自我更新、扩大RG细胞库并加速细胞周期进程。相反，通过子宫内电穿孔导入组成型活化的PRKACA突变体（L206R或W196G）以在小鼠皮层RG中过表达PKA信号，则会降低ERK活性、延长细胞周期、抑制SHH-SMO和YAP/TAZ通路活性，并阻断室管膜胶质发生。综上，我们的结果表明，皮层RG中的ERK与PKA信号之间形成了协同与拮抗相互作用的动态平衡。这种相互作用将进化性增强的ERK和PKA活性与皮层RG数量增加、细胞周期进程延长以及神经发生期延展联系起来，并共同最终导致神经元产生显著增加。我们得出结论：皮层RG中增强的ERK通路活性是哺乳动物进化过程中新皮层渐进性扩张的核心驱动因素。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741115v1?rss=1

🏷️ ERK信号通路 大脑皮层进化 放射状胶质细胞 神经发生 细胞周期调控