全基因组CRISPR筛选揭示Cullin-1是增强CD19靶向免疫治疗疗效的治疗靶点

以B细胞特异性CD19抗原为靶点的癌症免疫治疗，标志着B细胞恶性肿瘤治疗领域的重大突破。然而，接受治疗的患者中有很大比例会出现复发和治疗失败。尽管已有多种CD19免疫治疗失败的机制被报道，但CD19阴性复发仍是实现更高且持久缓解率的主要障碍。 我们建立的体外共培养模型显示，CAR-T细胞功能欠佳、无法有效介导靶细胞杀伤时，会导致CD19靶抗原的显著下调。通过全基因组CRISPR筛选，我们研究了导致此类CD19下调的相关机制，并鉴定出Cullin-1和CD81分别在CD19表达的负向调控和正向调控中发挥关键作用。 采用pevonedistat抑制Cullin-1活性，可防止在免疫治疗压力下CD19的丢失，增加CD19的细胞表面水平，并因此增强CD19-CAR-T细胞、CD19-CAR-NK细胞以及CD19靶向抗体治疗对靶细胞的杀伤效能。从机制上看，我们证明pevonedistat可阻断CD19在内吞后的降解，并使其得以再循环返回质膜。在这一过程中，CD81伴侣蛋白发挥关键作用，因为CD81的缺失会消除pevonedistat的作用。 总之，我们鉴定出Cullin-1是CD19蛋白稳定性的一个新型且可药物干预的调控因子。抑制Cullin-1可增强CD19的细胞表面表达，从而提高CD19靶向免疫疗法的效能，因此支持将pevonedistat纳入新型联合治疗策略的潜在应用。

以B细胞特异性CD19抗原为靶点的癌症免疫治疗，标志着B细胞恶性肿瘤治疗中的一项重大突破。然而，接受治疗的患者中仍有很大比例会经历复发和治疗失败。尽管已有研究描述了多种CD19免疫治疗失败的机制，但CD19阴性复发仍是实现更高且持久应答率的主要障碍。我们建立的体外共培养模型显示，CAR-T细胞功能欠佳、无法有效介导靶细胞杀伤时，会导致CD19靶抗原的显著下调。通过全基因组CRISPR筛选，我们探究了导致此类CD19下调的机制，并鉴定出Cullin-1和CD81分别在CD19表达的负向和正向调控中发挥关键作用。

通过pevonedistat抑制Cullin-1活性，可防止在免疫治疗压力下CD19的丢失，提高CD19的细胞表面水平，并因此增强CD19-CAR-T细胞、CD19-CAR-NK细胞以及CD19靶向抗体治疗对靶细胞的杀伤效能。在机制层面，我们表明pevonedistat可阻断CD19在内吞后的降解，并使其得以再循环回质膜。在这一过程中，CD81伴侣蛋白发挥关键作用，因为CD81的缺失会消除pevonedistat的效应。

总之，我们鉴定出Cullin-1是CD19蛋白稳定性的一个新型且可药物靶向的调控因子。抑制Cullin-1可增强CD19表面表达，从而提高CD19靶向免疫疗法的效率，因此支持将pevonedistat纳入新型联合治疗策略的潜在应用。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.26.740751v1?rss=1

🏷️ CRISPR筛选 CD19免疫治疗 CAR-T细胞 Cullin-1 抗原下调 联合治疗