- 5 次围观
子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是美国最常见的妇科恶性肿瘤，但近几十年来患者结局的改善十分有限，这凸显了建立相关临床前模型的必要性。为应对EC的异质性，我们构建了一个整合平台，包括患者来源异种移植模型（patient-derived xenografts，PDXs）及其配对的患者来源原代癌细胞（patient-derived primary cancer cells，PDCs），用于疾病建模和系统性药物敏感性检测。我们采集了EC患者的新鲜肿瘤标本（n=103），以在免疫缺陷小鼠中建立PDX模型，并获得相应的PDCs。最终成功建立了53个PDX模型（移植成瘤率为52%）；与低级别肿瘤相比，高级别、复发性和转移性肿瘤的建模成功率更高（70%对56%）。组织病理学和免疫组织化学分析证实，PDX肿瘤在多代传代过程中均能忠实保留原始肿瘤的形态学特征、激素受体状态以及肿瘤间异质性。利用13个PDC模型，我们对179种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肿瘤治疗药物进行了无偏倚筛选，结果显示不同肿瘤之间的药物反应存在显著差异。几乎所有PDC模型对美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐治疗方案的敏感性均较为有限，凸显了开发替代治疗策略的必要性。相比之下，多种FDA批准药物，包括表观遗传调节剂、双重PI3-激酶/HDAC抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂和蛋白酶体抑制剂，均表现出强效抗肿瘤活性。重要的是，低剂量DNA甲基转移酶抑制剂5-阿扎胞苷与组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛的联合用药，在6个独立PDX模型中均显著抑制了肿瘤生长。综上，这些发现确立了一个全面的PDX和PDC平台，作为稳健的转化研究资源。通过捕获EC的组织病理学和分子多样性，并鉴定出具有临床可操作性的治疗优势（包括一种表观遗传联合治疗方案），本研究为临床前药物评估提供了重要的转化研究资源。
子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是美国最常见的妇科恶性肿瘤，但近几十年来患者结局的改善有限，这凸显了建立相关临床前模型的必要性。为应对子宫内膜癌的异质性，我们建立了一个整合平台，包括患者来源异种移植模型（patient-derived xenografts, PDXs）及其匹配的患者来源原代癌细胞（patient-derived primary cancer cells, PDCs），用于疾病建模和系统性药物敏感性检测。采集了子宫内膜癌患者的新鲜肿瘤标本（n=103），以在免疫缺陷小鼠中构建PDX，并建立相应的PDC。最终成功建立了53个PDX模型（植入率52%）；与低级别肿瘤（56%）相比，高级别、复发性和转移性肿瘤的建模成功率更高（70%）。组织病理学和免疫组织化学分析证实，PDX肿瘤在多次传代过程中能够忠实保留原始肿瘤的形态学特征、激素受体状态以及肿瘤间异质性。我们利用13个PDC模型，对179种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肿瘤药物进行了无偏倚筛选，结果显示不同肿瘤间的药物反应存在显著差异。几乎所有PDC模型对美国国家综合癌症网络（NCCN）推荐治疗的敏感性均较为有限，提示亟需替代性治疗策略。相较之下，多种FDA批准药物，包括表观遗传调节剂、PI3-激酶/HDAC双重抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂以及蛋白酶体抑制剂，表现出显著的抗肿瘤活性。值得注意的是，低剂量DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷与组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛联合用药，在6个独立的PDX模型中均显著抑制了肿瘤生长。综上，这些发现确立了一个全面的PDX和PDC平台，作为强有力的转化研究资源。通过捕捉子宫内膜癌的组织病理学和分子多样性，并识别出具有临床可操作性的治疗优势，包括一种表观遗传联合治疗方案，本研究为临床前药物评估提供了转化研究资源。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.24.740568v1?rss=1
🏷️ 子宫内膜癌 患者来源异种移植 原代癌细胞 药物敏感性筛选 表观遗传联合治疗