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亨廷顿蛋白基因（HTT）在外显子1内含有一个保守但可扩增的CAG重复序列。尽管亨廷顿病（HD）中的致病性扩增已得到充分研究，但其周围结构域的作用仍不明确。通过使用经基因组编辑的微型类器官和神经元，我们对HTT外显子1进行了剖析，并发现了物种特异性的毒性：人源变体所致缺陷较小鼠更为严重。对脯氨酸富集结构域（PRD）——差异性最大的区域——进行置换后，揭示了其关键作用：小鼠PRD可减轻，而人源PRD会加重神经元表型异常。组学分析表明，致病性人源外显子1可诱导广泛的蛋白质失调，而这种失调在以小鼠PRD替换后大多得以逆转。生物信息学分析提示肌动蛋白细胞骨架和转录共激活因子MKL2/MRTFB参与其中。我们在HD模型中验证了MKL2/MRTFB失调，并显示恢复其表达能够挽救神经元异常。这些发现突出了PRD对HD毒性的贡献，并指出MKL2/MRTFB和细胞骨架可能是候选介导因素。
亨廷顿蛋白外显子1的结构-功能解析鉴定出由PRD驱动的亨廷顿病神经元毒性修饰因子 | bioRxiv
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亨廷顿蛋白外显子1的结构-功能解析鉴定出由PRD驱动的亨廷顿病神经元毒性修饰因子
查看 ORCID 个人资料 Elena Cattaneo， Raffaele Iennaco， Camilla Maffezzini， Simone Maestri， Andrea Scolz， Luca Moia， Angela Cattaneo， Alessio Murgia， Camilla Trovesi， Eugenia Cammarota， Chiara Cordiglieri， Elena Vezzoli， Andrea Falqui， Dan P Felsenfeld， Thomas F Vogt， 查看 ORCID 个人资料 Angela Bachi， Chiara Zuccato
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740298
Elena Cattaneo 1 米兰大学，INGM； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本作品依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026年7月27日。
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Elena Cattaneo， Raffaele Iennaco， Camilla Maffezzini， Simone Maestri， Andrea Scolz， Luca Moia， Angela Cattaneo， Alessio Murgia， Camilla Trovesi， Eugenia Cammarota， Chiara Cordiglieri， Elena Vezzoli， Andrea Falqui， Dan P Felsenfeld， Thomas F Vogt， Angela Bachi， Chiara Zuccato
bioRxiv 2026.07.23.740298； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740298
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亨廷顿蛋白外显子1的结构-功能解析鉴定出由PRD驱动的亨廷顿病神经元毒性修饰因子
Elena Cattaneo， Raffaele Iennaco， Camilla Maffezzini， Simone Maestri， Andrea Scolz， Luca Moia， Angela Cattaneo， Alessio Murgia， Camilla Trovesi， Eugenia Cammarota， Chiara Cordiglieri， Elena Vezzoli， Andrea Falqui， Dan P Felsenfeld， Thomas F Vogt， Angela Bachi， Chiara Zuccato
bioRxiv 2026.07.23.740298； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740298
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740298v1?rss=1
🏷️ 亨廷顿病 HTT外显子1 脯氨酸富集结构域 神经元毒性 MKL2/MRTFB 肌动蛋白细胞骨架