基质刚度驱动的FAK剪接调控细胞机械感知

细胞外基质（ECM）的刚度影响许多生理和病理过程。细胞能够通过机械传感器感知 ECM 内部的机械变化，其中最显著的是黏着斑激酶（FAK）。利用人源性数据以及二维/三维工程化模型，我们鉴定出一种普遍存在但尚未被表征的 FAK 异构体，其缺失第 4 外显子（FAKΔe4）。我们证明，FAKΔe4 的剪接受底物刚度以双相方式调控，即其最大表达需要一个最适刚度。我们进一步表明，FAKΔe4 决定了细胞在何种刚度下达到最佳迁移速度并发生侵袭，同时损害黏着斑动力学和成熟，并且与经典 FAK 异构体相比，使其自磷酸化及下游 YAP 核转位偏向更低的刚度。此外，FAKΔe4 相对于经典 FAK 的表达水平决定了细胞在趋硬性迁移过程中将于何种刚度下发生汇聚。我们的结果揭示了 FAKΔe4 如何作为一种精细调控的机械感知开关发挥作用，并重塑了我们对机械转导的理解。

细胞外基质（ECM）的刚度影响许多生理和病理过程。细胞可通过机械感受器感知 ECM 内的力学变化，其中最显著的是黏着斑激酶（FAK）。利用人源数据以及二维/三维工程模型，我们鉴定出一种普遍存在但此前尚未表征的 FAK 异构体，其缺失外显子 4（FAKΔe4）。我们证明，FAKΔe4 的剪接受基底刚度以双相方式调控，其中需要一个最适刚度才能实现 FAKΔe4 的最大表达。我们进一步表明，FAKΔe4 决定了细胞在何种刚度下获得最佳迁移速度和侵袭能力，会损害黏着斑动力学与成熟，并且与经典 FAK 异构体相比，其自磷酸化及下游 YAP 向细胞核的转位偏向于较低刚度。此外，FAKΔe4 与经典 FAK 的表达水平比值决定了细胞在趋刚性运动过程中将在何种刚度下发生汇聚。我们的结果揭示了 FAKΔe4 如何作为一种精细调节的机械感知开关发挥作用，并重塑了我们对机械转导的理解。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.25.736411v1?rss=1

🏷️ 基质刚度 FAK可变剪接 机械感知 细胞迁移 黏着斑动力学 YAP信号转导