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1型肌强直性营养不良（DM1）由DMPK基因3'非翻译区中CTG重复序列扩增所致，进而导致有毒性CUG重复RNA的积累、MBNL蛋白的隔离以及广泛的剪接失调。先天性DM1（CDM）是该疾病最严重的类型，与严重的肌肉和神经发育缺陷相关，然而其早期人脑受累的潜在机制仍知之甚少。在本研究中，我们利用携带>1000个CTG重复的人源患者多能干细胞构建了皮质类器官；这一扩增长度通常与CDM相关，以模拟人类早期神经发育过程。在发育早期阶段即可检测到DM1的分子和细胞学标志，包括神经祖细胞中的核内DMPK RNA斑点以及增殖能力下降。随着类器官成熟，CDM培养物表现出改变的皮质组成，其中CTIP2和SATB2神经元群体减少，而NFIA/GFAP胶质细胞增加。与此同时，培养120天的类器官重现了此前在DM1患者脑组织中鉴定出的剪接异常。 为评估MBNL功能障碍的贡献，我们分析了来源于MBNL2以及MBNL1/2/3敲除诱导多能干细胞的皮质类器官，这些类器官重现了在CDM类器官中观察到的关键神经发育表型，支持MBNL功能缺失在皮质发生受损中具有核心作用。最后，我们采用目前正在DM1患者中进行临床评估的两种化合物——tideglusib和erythromycin——来评估该模型的转化相关性。两种处理均减少了DMPK RNA斑点，并恢复了SOX2神经祖细胞的增殖缺陷。综上所述，这些发现确立了皮质类器官作为CDM相关神经发育缺陷的稳健人源模型，揭示了早期皮质发生受损背后依赖于MBNL的机制，并证明了该平台在DM1转化治疗发现中的应用价值。
先天性 DM1 多能干细胞来源的皮质类器官揭示 MBNL 依赖性的皮质发生缺陷，并可用于治疗化合物的临床前测试 | bioRxiv
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先天性 DM1 多能干细胞来源的皮质类器官揭示 MBNL 依赖性的皮质发生缺陷，并可用于治疗化合物的临床前测试
Azania ABATAN，Jerome Polentes，Margot Bouquier，Adeline Beuriot，Olivier Chose，Hamel Mahiou，Lina El Kassar，Karine Giraud-Triboult，Laure CHATROUSSE，Alexandra Benchoua，Stephanie Tome，Genevieve Gourdon，Mario Gomes-Pereira，Sandrine BAGHDOYAN，Cecile MARTINAT
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740263
Azania ABATAN 1 INSERM/UEPS UMR 861，巴黎萨克雷大学，I-STEM； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发表于 2026 年 7 月 27 日。
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Azania ABATAN，Jerome Polentes，Margot Bouquier，Adeline Beuriot，Olivier Chose，Hamel Mahiou，Lina El Kassar，Karine Giraud-Triboult，Laure CHATROUSSE，Alexandra Benchoua，Stephanie Tome，Genevieve Gourdon，Mario Gomes-Pereira，Sandrine BAGHDOYAN，Cecile MARTINAT
bioRxiv 2026.07.23.740263； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740263
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先天性 DM1 多能干细胞来源的皮质类器官揭示 MBNL 依赖性的皮质发生缺陷，并可用于治疗化合物的临床前测试
Azania ABATAN，Jerome Polentes，Margot Bouquier，Adeline Beuriot，Olivier Chose，Hamel Mahiou，Lina El Kassar，Karine Giraud-Triboult，Laure CHATROUSSE，Alexandra Benchoua，Stephanie Tome，Genevieve Gourdon，Mario Gomes-Pereira，Sandrine BAGHDOYAN，Cecile MARTINAT
bioRxiv 2026.07.23.740263； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740263
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740263v1?rss=1
🏷️ 先天性肌强直性营养不良 皮层类器官 MBNL蛋白 可变剪接异常 神经发育缺陷 多能干细胞