赖氨酰氧化酶通过协调HIF-2α转录程序与肿瘤微环境驱动透明细胞肾细胞癌进展

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）由VHL缺失所启动、并由持续性HIF-2α驱动的转录程序所主导，然而维持该程序的分子介质仍知之甚少。通过单细胞转录组学分析，我们鉴定出赖氨酰氧化酶（LOX）是驱动ccRCC进展的关键因子，其在与不良预后相关的缺氧/上皮-间质转化（EMT）基因程序中呈选择性富集。 LOX一方面通过拮抗HUWE1介导的泛素化与降解，氧化并稳定HIF-2α，从而在癌细胞中维持HIF-2α驱动的转录；另一方面，它还可重塑肿瘤微环境（TME）中的细胞外基质（ECM）并促进血管生成。对LOX进行遗传学或药理学抑制可使HIF-2α失稳，破坏ECM，抑制血管生成，并在体内抑制肿瘤起始、生长和转移。LOX抑制可增强抗血管生成治疗的应答，并且在对belzutifan耐药的HIF-2α G323E突变肿瘤中仍然有效。高分级患者肿瘤中的核内LOX蛋白与核内HIF-2α呈相关性。综上，LOX协调HIF-2α转录程序与肿瘤微环境，并且是ccRCC中的一个治疗靶点。

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）由VHL缺失所启动并持续活化的HIF-2α转录程序所驱动，然而维持该程序的分子介质尚未得到充分界定。通过单细胞转录组学分析，我们鉴定出赖氨酰氧化酶（LOX）是驱动ccRCC进展的关键因子，其在与不良预后相关的缺氧/上皮-间质转化（EMT）基因程序中呈选择性富集。LOX一方面通过拮抗HUWE1介导的泛素化和降解，对HIF-2α进行氧化并加以稳定，从而在癌细胞中维持HIF-2α驱动的转录；另一方面，它还可重塑细胞外基质（ECM），并在肿瘤微环境（TME）中促进血管生成。对LOX进行遗传学或药理学抑制可使HIF-2α失稳，破坏ECM，抑制血管生成，并在体内抑制肿瘤起始、生长和转移。LOX抑制可增强抗血管生成治疗反应，并且在对belzutifan耐药的HIF-2α G323E突变肿瘤中仍然有效。高分级患者肿瘤中的核内LOX蛋白与核内HIF-2α呈相关性。综上，LOX协同协调HIF-2α转录程序与肿瘤微环境，是ccRCC中的一个治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.24.739825v1?rss=1

🏷️ 透明细胞肾细胞癌 赖氨酰氧化酶 HIF-2α 肿瘤微环境 细胞外基质重塑 抗血管生成治疗