LKB1功能缺失的转录特征定义了人类多种癌症中一个庞大且具有治疗可及性的患者群体

肿瘤抑制因子LKB1（STK11）的缺失会驱动代谢重编程和免疫逃逸，但其临床表征几乎完全由体细胞突变和缺失所界定。由于新兴疗法旨在于结构上野生型的肿瘤中重新激活该通路，因此界定完整的LKB1缺陷人群（包括因非基因组机制而沉默的肿瘤）是患者筛选的前提。 我们构建了一个由30个基因组成的LKB1功能缺失转录特征，基于肺腺癌中基因组定义的STK11缺失进行训练，并在一个独立的鳞状细胞癌队列中完成验证（AUROC 0.926）。该特征可迁移至4个独立的非TCGA肺腺癌队列（AUROC >0.92），其表现优于已发表的Kaufman 16基因分类器。关键的是，在LKB1突变的NSCLC细胞系中恢复野生型LKB1可逆转该特征，而激酶失活突变体则不能，从而证明该特征反映的是LKB1激酶功能，而不仅仅是突变状态。 在泛癌种应用中，该特征在野生型肿瘤中识别出7.2%的LKB1功能缺失，使LKB1缺失的总患病率相较于仅依据基因组缺失提高了3.7倍（2.7% [->] 9.9%），且在食管癌、结直肠癌、子宫内膜癌和皮肤癌中增幅最大。该人群与LKB1突变和缺失频率相脱钩，但在BRAF突变型结直肠癌（25%特征阳性）和HER2扩增型乳腺癌（21%特征阳性）中富集：这些是可直接用于筛查的亚群。 在肺腺癌中，特征阳性率随着共突变梯度上升：从6%的背景水平，到KRAS突变型中的15%，NRF2通路突变型（KEAP1或NFE2L2）中的35%，以及KRAS/NRF2共突变肿瘤中的64%。与KRAS/LKB1共突变肿瘤相似，LKB1野生型但特征高表达的肿瘤呈现免疫冷状态，并且在多个独立肺癌队列中与抗原呈递、干扰素-γ以及T细胞炎症相关程序呈负相关。 这些结果界定了一大类存在LKB1功能缺失的肿瘤，可能为精准治疗开辟新的途径。

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LKB1功能丧失的转录特征界定了跨人类癌症的大规模、可进行治疗干预的患者群体

Sourav Bandyopadhyay， John Gordan

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740219

Sourav Bandyopadhyay 1 加利福尼亚大学旧金山分校； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开提供。

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发表于 2026年7月24日。

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Sourav Bandyopadhyay， John Gordan

bioRxiv 2026.07.23.740219； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740219

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Sourav Bandyopadhyay， John Gordan

bioRxiv 2026.07.23.740219； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740219

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740219v1?rss=1

🏷️ LKB1功能缺失 转录特征 泛癌分析 肺腺癌 免疫逃逸 精准治疗