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胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性恶性肿瘤，其特征在于高度免疫抑制性的肿瘤微环境以及有限的治疗应答。肿瘤来源的细胞外囊泡（EV）可通过转运免疫调节分子和肿瘤相关信号促进PDAC进展，这提示与EV相关的过程可能构成潜在的干预机会。然而，EV生物学的异质性以及肿瘤—免疫相互作用的复杂性，使得单一靶点干预策略面临挑战。本文构建了一种计算驱动的双层候选优先排序框架，通过相互补充的产生端与作用端策略，识别与PDAC中EV介导的免疫逃逸相关的潜在调节因子。 对于产生端层面，我们聚焦于与EV生物发生、货物调控、炎症信号传导及肿瘤相关通路有关的上游过程。我们将一个包含88个基因的PDAC EV相关靶标框架，与ctPANDA提供的细胞类型分辨预后注释以及来源于黄芩（Scutellaria baicalensis）、淫羊藿属（Epimedium spp.）和山茱萸（Cornus officinalis）的18种天然产物的预测靶标进行整合，从而优先筛选出具有疾病相关性及潜在化学可开发性的天然产物候选物。与此同时，针对具有实验解析配体结合结构的关键靶标，基于共晶配体所定义的结合位点开展口袋引导的从头小分子设计，随后对生成化合物进行结构、基于分子对接以及理化性质筛选。 对于作用端层面，我们针对MET和CD81的细胞外区域进行了VHH和scFv结合分子的计算设计与筛选，以优先确定可能适用于EV识别与捕获的候选物。本研究提供了一种计算策略，用于在EV相关产生通路以及已释放囊泡识别这两个层面缩小候选空间。所得小分子、类抗体结合分子模型以及筛选流程，为未来针对PDAC EV相关免疫调控策略的实验验证提供了资源。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性恶性肿瘤，其特征为高度免疫抑制性的肿瘤微环境以及有限的治疗应答。肿瘤来源的细胞外囊泡（EV）通过转运免疫调节分子和肿瘤相关信号促进PDAC进展，这提示EV相关过程可能成为潜在的干预机会。然而，EV生物学的异质性以及肿瘤-免疫相互作用的复杂性，使单一靶点干预策略面临挑战。在本研究中，我们开发了一种计算驱动的双层候选优先级排序框架，通过互补的生成端和作用端策略，识别与PDAC中EV介导的免疫逃逸相关的潜在调节因子。
对于生成端层面，我们聚焦于与EV生物发生、货物调控、炎症信号传导以及肿瘤相关通路有关的上游过程。我们将一个包含88个基因的PDAC EV相关靶标框架，与来自ctPANDA的细胞类型分辨预后注释，以及来源于黄芩（Scutellaria baicalensis）、淫羊藿属（Epimedium spp.）和山茱萸（Cornus officinalis）的18种天然产物的预测靶标进行整合，从而优先筛选出具有疾病相关性和潜在化学可开发性的天然产物候选物。与此同时，对于具有实验解析配体结合结构的关键靶标，我们基于共结晶配体所定义的结合位点，开展了口袋引导的从头小分子设计，随后对所生成化合物进行了结构、基于对接以及理化性质的筛选。
对于作用端层面，我们针对MET和CD81的胞外区域，采用计算方法设计并筛选了VHH和scFv结合分子，以优先识别可能适用于EV识别与捕获的候选物。本研究提供了一种计算策略，用于在EV相关生成通路和已释放囊泡识别这两个层面缩小候选空间。所得的小分子、类抗体结合分子模型以及筛选工作流程，为未来实验验证针对PDAC EV相关免疫调控的策略提供了资源。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740294v1?rss=1
🏷️ 胰腺导管腺癌 细胞外囊泡 免疫逃逸 候选药物优选 计算框架 天然产物筛选