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单细胞 DNA 测序（scDNA-seq）能够在单细胞分辨率下解析拷贝数变异（CNV），从而揭示肿瘤异质性和亚克隆结构。然而，现有的大多数方法只能推断总拷贝数。能够刻画等位基因失衡和克隆演化的单倍型分辨拷贝数仍远未充分发展，这主要是因为 scDNA-seq 中的低覆盖度、等位基因脱落以及技术噪声，使得分相等位基因推断比总拷贝数估计难得多。 我们提出了 CNVeil，这是一种具备单倍型感知能力的框架，可从 scDNA-seq 数据中推断总拷贝数、等位基因特异性拷贝数以及染色体尺度的单倍型分辨拷贝数。CNVeil 首先通过高变异分箱选择、层次聚类、亚克隆感知的倍性估计以及跨细胞一致性分段，构建稳健的总拷贝数谱。以该谱作为稳定支架后，它进一步对杂合 SNP 的等位基因计数应用期望最大化算法，以推断等位基因特异性拷贝数；随后通过动态规划在相邻片段间强制执行一致的单倍型方向，重建单倍型特异性拷贝数。 我们在 20 个模拟和真实数据集上，将 CNVeil 与 12 种最先进的方法进行了基准比较，这些方法包括 8 种总拷贝数检测方法、2 种等位基因特异性检测方法和 2 种单倍型分辨检测方法；这些数据集覆盖了 6 种实验设置，包括高通量复用单核测序、Acoustic Cell Tagmentation（ACT）和 10x Chromium。这构成了迄今为止针对单细胞拷贝数推断方法规模最大的比较评估。CNVeil 在分段准确性、倍性推断、亚克隆识别以及等位基因特异性拷贝数估计方面均稳定优于现有工具。 在一个乳腺癌多组学（wellDR-seq）队列中，CNVeil 揭示了仅靠总拷贝数分析无法观察到的单倍型特异性亚克隆分化，并将等位基因特异性拷贝数状态与转录变异联系起来。通过将稀疏的单细胞等位基因信号转化为染色体尺度的单倍型分辨谱，CNVeil 弥补了一个重要的方法学空白，并为在单细胞分辨率下研究肿瘤演化和功能基因组异质性提供了一个可扩展的框架。
单细胞 DNA 测序（scDNA-seq）能够在单细胞分辨率下解析拷贝数变异（CNV），从而揭示肿瘤异质性和亚克隆结构。然而，现有大多数方法只能推断总拷贝数。能够捕捉等位基因失衡和克隆演化的单倍型分辨拷贝数仍远未充分发展，这主要是因为 scDNA-seq 中的低测序深度、等位基因缺失以及技术噪声，使得分相等位基因推断比总拷贝数估计要困难得多。我们提出了 CNVeil，这是一种具有单倍型感知能力的框架，可从 scDNA-seq 数据中推断总拷贝数、等位基因特异性拷贝数以及染色体尺度的单倍型分辨拷贝数。CNVeil 首先通过高变异 bin 选择、层次聚类、亚克隆感知的倍性估计以及跨细胞共识分段，构建稳健的总拷贝数谱。以该谱作为稳定支架后，它利用应用于杂合 SNP 等位基因计数的期望最大化算法推断等位基因特异性拷贝数，随后通过动态规划在相邻片段间施加一致的单倍型方向约束，重建单倍型特异性拷贝数。我们在 20 个模拟和真实数据集上，将 CNVeil 与 12 种最先进方法进行了基准比较，这些方法包括 8 种总拷贝数检测方法、2 种等位基因特异性检测方法和 2 种单倍型分辨检测方法，涵盖了 6 种实验设置，包括高复用单核测序、声学细胞转座（Acoustic Cell Tagmentation, ACT）和 10x Chromium。这构成了迄今为止针对单细胞拷贝数推断方法规模最大的比较评估。CNVeil 在分段准确性、倍性推断、亚克隆识别以及等位基因特异性拷贝数估计方面均持续优于现有工具。在一个乳腺癌多组学（wellDR-seq）队列中，CNVeil 揭示了仅凭总拷贝数分析无法观察到的单倍型特异性亚克隆分化，并将等位基因特异性拷贝数状态与转录变异联系起来。通过将稀疏的单细胞等位基因信号转化为染色体尺度的单倍型分辨谱，CNVeil 弥补了一项重要的方法学空白，并为在单细胞分辨率下研究肿瘤演化和功能基因组异质性提供了一个可扩展的框架。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739667v1?rss=1
🏷️ 单细胞DNA测序 拷贝数变异 单倍型分辨 肿瘤异质性 亚克隆结构 算法框架