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非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶 Shp1（PTPN6）和 Shp2（PTPN11）在造血信号网络中发挥关键作用，然而它们在人巨核细胞生成和血小板生成中的具体功能仍未被完全阐明。尽管在小鼠模型中，Shp2 被认为是促血小板生成素（Tpo）介导的 Ras/MAPK 和 PI3K/AKT 通路信号传导的正向调节因子，而 Shp1 则被认为参与 RhoA 依赖性的细胞骨架重塑，但这些作用在多大程度上可转化至人巨核细胞（MK）发育和血小板生成目前尚不清楚。 在本研究中，我们采用 CRISPR/Cas9 介导的 PTPN6 和 PTPN11 基因敲除，在 CD34 造血干/祖细胞（HSPCs）中系统研究了 Shp1 和 Shp2 对人 MK 发育与功能的贡献，并结合使用结构不同的别构 Shp2 抑制剂 SHP099 和 RMC-4550 进行药理学抑制。对 PTPN6 和 PTPN11 的高效基因编辑导致来源于 CD34 HSPCs 的 MK 中 Shp1 和 Shp2 的完全缺失。Shp2 的基因缺失或药理学抑制显著损害了 MK 的增殖、多倍体化、成熟以及原血小板形成，而 Shp1 表达的缺失则未产生此类影响。此外，在一种三维人骨髓组织模型中，Shp2 抑制显著降低了血小板生成。对 Shp2 的缺失和抑制消除了 Tpo 诱导的 ERK1/2 和 AKT 磷酸化，证实了其在 Mpl 受体信号传导中的关键作用。这些发现表明，Shp1 和 Shp2 在 MK 中具有不同的功能作用，并确立了 Shp2 作为 Mpl 介导的巨核细胞生成和血小板生成的关键正向调节因子的地位。
CRISPR/Cas9介导的Shp1和Shp2缺失揭示其在人巨核生成及前血小板形成中的不同作用 | bioRxiv
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CRISPR/Cas9介导的Shp1和Shp2缺失揭示其在人巨核生成及前血小板形成中的不同作用
Eugénie Schaeffer，Elsa Barré，Delsine Hennequin，Cécile Loubière，Léa Mallo，Catherine Strassel，Christian Di Buduo，Alessandra Balduini，Yotis A Senis，Alexandra Mazharian
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.735226
Eugénie Schaeffer 1 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，法国血液中心大东部，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；
Elsa Barré 1 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，法国血液中心大东部，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；
Delsine Hennequin 1 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，法国血液中心大东部，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；
Cécile Loubière 1 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，法国血液中心大东部，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；
Léa Mallo 1 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，法国血液中心大东部，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；
Catherine Strassel 1 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，法国血液中心大东部，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；
Christian Di Buduo 2 帕维亚大学分子医学系，意大利帕维亚；
Alessandra Balduini 3 帕维亚大学分子医学系，意大利帕维亚；塔夫茨大学生物医学工程系，美国梅德福；
Yotis A Senis 4 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；艾克斯-马赛大学，INSERM 1263，INRAE，C2VN
Alexandra Mazharian 4 法国国家健康与医学研究院联合研究单位S 1255，斯特拉斯堡大学，法国斯特拉斯堡；艾克斯-马赛大学，INSERM 1263，INRAE，C2VN
通讯作者： alexandra.mazharian{at}inserm.fr
摘要
非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶Shp1（PTPN6）和Shp2（PTPN11）在造血信号网络中发挥关键作用，然而其在人巨核生成和血小板生成中的具体功能仍未得到充分阐明。尽管在小鼠模型中，Shp2被认为是促血小板生成素（Tpo）介导的Ras/MAPK和PI3K/AKT通路信号转导的正调控因子，而Shp1则被认为参与RhoA依赖性的细胞骨架重塑，但这些作用在多大程度上适用于人巨核细胞（MK）发育和血小板生成尚不清楚。在持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。 本文依据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议提供。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.735226v1?rss=1
🏷️ CRISPR/Cas9 Shp2 巨核细胞生成 原血小板形成 Tpo-Mpl信号通路