利钠肽增强可减轻长期肾素-血管紧张素系统抑制期间肾素细胞过度激活和入球小动脉肥厚

背景：慢性肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制可激活肾素细胞并诱导入球小动脉肥厚，这是一种适应不良性的血管反应，可能促成类似肾硬化的肾损伤。尽管遗传学或细胞消融方法已表明肾素细胞是该重构过程所必需的，但目前尚未建立一种能够在保留RAS抑制获益的同时限制过度激活肾素细胞的药理学策略。利钠肽（NP）可拮抗RAS；然而，NP信号传导是否调节肾素细胞激活及入球小动脉重构仍不清楚。 方法：我们采用逆转录定量PCR、ELISA和RNA测序（RNA-seq）检测心房利钠肽（ANP）对As4.1肾素分泌细胞的直接作用。我们采用血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）缬沙坦建立长期RAS抑制小鼠模型，并将其与沙库巴曲/缬沙坦这一血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）进行比较。ARB组与ARNI组中的缬沙坦剂量保持匹配。采用生化检测、组织学、免疫染色、单核RNA测序（single-nucleus RNA-seq）以及入球小动脉/肾小球旁区域特异性光分离化学RNA测序，评估肾素细胞激活、入球小动脉重构和肾损伤。 结果：ANP抑制了As4.1细胞中的Ren1表达和肾素分泌；该效应可被利钠肽受体A拮抗剂减弱。RNA-seq显示，ANP以受体依赖性方式重塑了肾素细胞的基因程序。在小鼠中，长期ARB治疗诱导肾素细胞过度激活、肾素阳性肾小球旁区域扩增、入球小动脉肥厚、肾功能障碍、肾小管损伤标志物升高及纤维化。尽管降压幅度相当，ARNI仍提高了血浆ANP水平并减轻了这些病理改变。单核转录组学显示，ARNI减弱了与肾小管损伤相关的细胞状态，并改变了与肾素细胞相关的间充质程序。区域特异性转录组学进一步表明，ARB与ARNI治疗肾脏的入球小动脉/肾小球旁区域存在不同的分子状态。整合转录组分析提示，NP信号传导汇聚于过度激活的肾素表达细胞中的血管调控程序。 结论：NP信号传导是适应不良性肾素细胞激活的一种可通过药理学增强的调节机制。ARNI可在长期RAS抑制期间减轻肾素细胞过度激活、入球小动脉肥厚和肾损伤，提示脑啡肽酶抑制可能在保留RAS阻断获益的同时，限制由肾素细胞驱动的肾血管重构。

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利钠肽增强可减轻长期肾素-血管紧张素系统抑制期间肾素细胞过度激活和入球小动脉肥厚

Takamitsu Shiiya， Hirofumi Watanabe， Ryo Aida， Chihiro Sakurazawa， Mizuki Honda， Yasuyuki Ohkawa， Shinya Oki， Tadashi Otsuka， Ryohei Kaseda， Shin Goto， Ichiei Narita， Suguru Yamamoto

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739692

Takamitsu Shiiya 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Hirofumi Watanabe 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者 Hirofumi Watanabe 的 ORCID 记录 通讯作者： watanabeh{at}med.niigata-u.ac.jp

Ryo Aida 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Chihiro Sakurazawa 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Mizuki Honda 2 广岛大学生命综合科学研究生院分子与细胞生理学实验室； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Yasuyuki Ohkawa 3 九州大学生体调节研究所转录组学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Shinya Oki 4 熊本大学资源开发与分析研究所功能基因组学分部 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Tadashi Otsuka 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Ryohei Kaseda 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Shin Goto 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Ichiei Narita 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

Suguru Yamamoto 1 新潟大学研究生院医学、牙医学与健康科学部肾脏研究中心临床肾脏病学与风湿病学分部； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本站搜索该作者

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摘要

背景：慢性肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制会激活肾素细胞并诱导入球小动脉肥厚，这是一种适应不良性的血管反应，可能促成类似肾硬化的肾损伤。尽管遗传学或细胞消融方法已表明肾素细胞是这种重塑所必需的，但目前尚未建立一种在保留 RAS 抑制获益的同时限制过度激活肾素细胞的药理学策略。利钠肽（NPs）可拮抗 RAS；然而，NP 信号传导是否调控肾素细胞激活和入球小动脉重塑仍不明确。

方法：我们采用逆转录定量 PCR、ELISA 和 RNA 测序（RNA-seq）检测了心房利钠肽（ANP）对 As4.1 肾素产生细胞的直接作用。我们使用血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）缬沙坦建立了长期 RAS 抑制小鼠模型，并将其与沙库巴曲/缬沙坦这一血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）进行比较。ARB 组与 ARNI 组之间的缬沙坦剂量相匹配。通过生化检测、组织学、免疫染色、单核 RNA 测序以及对入球小动脉/球旁区域进行区域特异性光分离化学 RNA 测序，评估肾素细胞激活、入球小动脉重塑和肾损伤。

结果：ANP 抑制了 As4.1 细胞中 Ren1 的表达和肾素分泌；该效应可被利钠肽受体 A 拮抗剂减弱。RNA-seq 表明，ANP 可诱导肾素细胞基因程序发生受体依赖性的重塑。在小鼠中，长期 ARB 治疗诱导了肾素细胞过度激活、肾素阳性球旁区域扩增、入球小动脉肥厚、肾功能障碍、肾小管损伤标志物升高以及纤维化。尽管降压作用相当，ARNI 仍提高了血浆 ANP 水平并减轻了这些病理改变。单核转录组学显示，ARNI 可减轻与肾小管损伤相关的细胞状态，并改变与肾素细胞相关的间充质程序。区域特异性转录组学进一步表明，ARB 与 ARNI 治疗肾脏的入球小动脉/球旁区域存在不同的分子状态。整合转录组分析提示，NP 信号传导汇聚于过度激活的肾素表达细胞中的血管调控程序。

结论：NP 信号传导是适应不良性肾素细胞激活的一种可通过药理学增强的调节机制。ARNI 可减轻长期 RAS 抑制期间的肾素细胞过度激活、入球小动脉肥厚和肾损伤，提示脑啡肽酶抑制可能在保留 RAS 阻断获益的同时，限制由肾素细胞驱动的肾血管重塑。

利益冲突声明

已声明的资助信息

日本学术振兴会， https://ror.org/00hhkn466，JP21K20917，JP22K16234，JP26K11177

日本医疗研究开发机构（AMED）创新药物发现与生命科学研究支持基础项目（BINDS）， JP22ama121053

Ichiro Kanehara 基金会

Mochida 医学与药学研究纪念基金会

MSD 生命科学基金会，公益法人基金会

版权

本预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开提供。

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发布于 2026 年 7 月 24 日。

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Takamitsu Shiiya， Hirofumi Watanabe， Ryo Aida， Chihiro Sakurazawa， Mizuki Honda， Yasuyuki Ohkawa， Shinya Oki， Tadashi Otsuka， Ryohei Kaseda， Shin Goto， Ichiei Narita， Suguru Yamamoto

bioRxiv 2026.07.21.739692； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739692

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Takamitsu Shiiya， Hirofumi Watanabe， Ryo Aida， Chihiro Sakurazawa， Mizuki Honda， Yasuyuki Ohkawa， Shinya Oki， Tadashi Otsuka， Ryohei Kaseda， Shin Goto， Ichiei Narita， Suguru Yamamoto

bioRxiv 2026.07.21.739692； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739692

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.21.739692v1?rss=1

🏷️ 利钠肽信号 肾素细胞激活 肾素-血管紧张素系统抑制 入球小动脉肥厚 沙库巴曲缬沙坦 肾血管重构