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顶复门寄生虫，包括刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）和恶性疟原虫（Plasmodium falciparum），是重要的人类病原体，分别引起弓形虫病和疟疾。现有的刚地弓形虫翻译机器结构来源于缺失若干关键组分的空核糖体，其中包括核糖体蛋白RACK1（活化蛋白激酶C受体1，Receptor for Activated C Kinase 1）。在本研究中，我们采用冷冻电子显微镜（cryoEM）解析了刚地弓形虫核糖体复合物的高分辨率结构，其中包括与mRNA和tRNA结合的翻译中80S核糖体。这些结构揭示，RACK1占据了其他真核生物核糖体中所观察到的40S亚基上的保守结合位点。我们还解析了核糖体P-stalk的构筑，并鉴定了核糖体蛋白uL10和uL11，而这些蛋白在此前的刚地弓形虫核糖体结构中尚未被观察到。 此外，我们还解析了与mRNA、tRNA以及翻译抑制剂依米丁结合的80S核糖体在两种不同构象状态下的结构。这些结构快照揭示了依米丁抑制mRNA翻译易位步骤的两种机制：其一是将mRNA从核糖体的E位点移开；其二是在E位点内充当分子胶，从而阻滞易位过程。综上，这些发现为理解顶复门寄生虫中蛋白质合成的分子基础提供了新的见解，并为未来抗寄生虫治疗药物的开发建立了结构框架。
2 密歇根大学医学院微生物学与免疫学系，美国密歇根州安娜堡，MI 48109。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Brenna A. Saladin 1 密歇根大学生物化学系，美国密歇根州安娜堡，MI 48109； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Suada Leskaj 1 密歇根大学生物化学系，美国密歇根州安娜堡，MI 48109； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Ritam Neupane 1 密歇根大学生物化学系，美国密歇根州安娜堡，MI 48109； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Vern B. Carruthers 2 密歇根大学医学院微生物学与免疫学系，美国密歇根州安娜堡，MI 48109。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者
Jailson Brito Querido 1 密歇根大学生物化学系，美国密歇根州安娜堡，MI 48109； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站上搜索该作者 Jailson Brito Querido 的 ORCID 记录
通讯作者： jquerido{at}umich.edu
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摘要 顶复门寄生虫，包括刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）和恶性疟原虫（Plasmodium falciparum），分别是导致弓形虫病和疟疾的重要人类病原体。现有的刚地弓形虫翻译机器结构来源于缺失多个关键组分的空核糖体，其中包括核糖体蛋白 RACK1（活化蛋白激酶 C 受体 1，Receptor for Activated C Kinase 1）。在本研究中，我们利用冷冻电子显微镜（cryoEM）解析了刚地弓形虫核糖体复合物的高分辨率结构，其中包括与 mRNA 和 tRNA 结合的正在翻译中的 80S 核糖体。这些结构表明，RACK1 占据了在其他真核生物核糖体中观察到的 40S 亚基上的保守结合位点。我们还解析了核糖体 P-stalk 的构筑，并鉴定出核糖体蛋白 uL10 和 uL11，而这些蛋白在先前的刚地弓形虫核糖体结构中未被观察到。此外，我们还解析了与 mRNA、tRNA 和翻译抑制剂吐根碱（emetine）结合的 80S 核糖体在两种不同构象状态下的结构。这些瞬时结构揭示了吐根碱抑制 mRNA 翻译转位步骤的两种机制：一种是将 mRNA 从核糖体 E 位点移出，另一种是在 E 位点内充当“分子胶”，从而阻滞转位。综合来看，这些发现为理解顶复门寄生虫蛋白质合成的分子基础提供了新的见解，并为未来抗寄生虫治疗药物的开发建立了结构框架。
利益冲突声明 作者声明不存在竞争性利益。
已声明的资助信息 NIH Common Fund ，R01AI120607 美国心脏协会 ，25CDA1450206 圣殿骑士眼科基金会
版权 本预印本的。 本作品依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 发布。
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发布于 2026 年 7 月 24 日。 下载 PDF 电子邮件
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Wenzhao Dong ， Fengrong Wang ， Brenna A. Saladin ， Suada Leskaj ， Ritam Neupane ， Vern B. Carruthers ， Jailson Brito Querido
bioRxiv 2026.07.23.740346； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740346
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刚地弓形虫中吐根碱抑制核糖体转位的结构基础
Wenzhao Dong ， Fengrong Wang ， Brenna A. Saladin ， Suada Leskaj ， Ritam Neupane ， Vern B. Carruthers ， Jailson Brito Querido
bioRxiv 2026.07.23.740346； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740346
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740346v1?rss=1
🏷️ 刚地弓形虫 核糖体结构 冷冻电镜 翻译易位 依米丁 抗寄生虫药物