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硫化氢（H2S）是胃肠道中一种由微生物群产生的代谢物，已被认为与多种疾病相关。其挥发性和反应活性使得在体内实验中精确控制H2S浓度变得困难，从而限制了我们探究其对宿主生理剂量依赖性效应的能力。工程化细菌提供了一个极具吸引力的解决方案，然而，大多数益生菌代谢工程方法一直侧重于体外优化，未能考虑复杂的肠道环境。在本研究中，我们通过将局部代谢环境和驻留微生物活性的相关知识纳入设计过程，工程化改造大肠杆菌菌株，使其能够在肠道特定区域产生或消耗H2S。对来源于人类的离体培养物的分析表明，谷胱甘肽（GSH）向H2S的转化效率较低，这提示GSH可作为工程化硫化物生成中相对稳定的底物。因此，我们构建了一种依赖GSH的H2S生产菌株，在离体条件下使H2S水平提高了21倍。为了靶向营养丰富而微生物稀少的小肠环境，我们优化了一种以L-半胱氨酸为硫源的H2S生产菌株，并在小鼠中证明其可使H2S水平提高7倍。最后，为了开发能够截留H2S的菌株，我们利用大肠中延胡索酸和硝酸盐可作为电子受体的特点，工程化构建了一株表达硫化物：醌氧化还原酶（Sqr）的菌株。该策略可将H2S氧化为细胞内多硫化物，并实现比依赖资源密集型GSH生成的替代性截留策略更高的消耗速率。综上，本研究开发了可作为精确工具以调节H2S水平的工程化微生物，并展示了一个可推广的、面向区域靶向设计工程化益生菌的通用框架。
通过代谢工程改造大肠杆菌以调控哺乳动物肠道中的硫化氢水平 | bioRxiv
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通过代谢工程改造大肠杆菌以调控哺乳动物肠道中的硫化氢水平
Justin A Hayes， Brent Buchinger， Anna W Lunger， Tanvi Khanvilkar， William Gasparrini， Matthew T Fernez， Madeleine Morrissette， Philip Strandwitz， Abigail N Koppes， Ryan Koppes， Benjamin M Woolston
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.738723
Justin A Hayes 1 东北大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本站搜索此作者 Justin A Hayes 的 ORCID 记录
Brent Buchinger 1 东北大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本站搜索此作者 Brent Buchinger 的 ORCID 记录
Anna W Lunger 1 东北大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本站搜索此作者
Tanvi Khanvilkar 1 东北大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本站搜索此作者
William Gasparrini 1 东北大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本站搜索此作者 William Gasparrini 的 ORCID 记录
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Madeleine Morrissette 2 Holobiome 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本站搜索此作者 Madeleine Morrissette 的 ORCID 记录
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Abigail N Koppes 1 东北大学； 在 Google Scholar 上查找此作者 在 PubMed 上查找此作者 在本站搜索此作者 Abigail N Koppes 的 ORCID 记录
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通讯作者： b.woolston{at}northeastern.edu
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摘要
硫化氢（H2S）是胃肠道中一种由微生物群衍生的代谢物，与多种疾病相关。其挥发性和反应活性使得在体内对 H2S 浓度进行实验性控制变得困难，从而限制了我们探究其对宿主生理剂量依赖性效应的能力。工程化细菌提供了一种颇具吸引力的解决方案，然而，大多数益生菌代谢工程方法一直侧重于体外优化，未能考虑复杂的肠道环境。在本研究中，我们在设计过程中纳入了局部代谢环境和常驻微生物活性的相关知识，工程化构建了可在特定肠道区域产生或消耗 H2S 的大肠杆菌菌株。对人源离体培养物的分析显示，谷胱甘肽（GSH）向 H2S 的转化效率较低，这表明 GSH 可作为工程化硫化物生成的一种相对稳定底物。因此，我们构建了一种依赖 GSH 的 H2S 产生菌，使离体条件下的 H2S 水平提高了 21 倍。为靶向营养丰富但微生物稀少的小肠环境，我们优化了一种以 L-半胱氨酸为硫源的 H2S 产生菌，并在小鼠中证明其可使 H2S 水平提高 7 倍。最后，为开发能够截留 H2S 的菌株，我们利用大肠中延胡索酸盐和硝酸盐作为电子受体的可利用性，通过工程化构建一株表达硫化物:醌氧化还原酶（Sqr）的菌株。这使其能够将 H2S 氧化为细胞内多硫化物，并实现比依赖资源密集型 GSH 生成的替代性截留策略更高的消耗速率。综上，本研究开发了可作为精确工具以调控 H2S 水平的工程化微生物，并展示了一种可推广的、面向特定区域设计工程化益生菌的框架。
利益冲突声明
J.A.H、R.A.K. 和 B.M.W 被列为与本文工作相关待审专利的发明人。J.A.H、R.A.K 和 B.M.W 是 Concordance Therapeutics Inc. 的共同创始人/雇员，并持有该公司股权。P.S. 和 M.M 是 Holobiome Inc. 的共同创始人/雇员，并持有该公司股权。其余已声明的资助信息
美国国家生物医学成像与生物工程研究所， https://ror.org/00372qc85 R21EB033892
Propel a Cure Foundation
Mendez Family Foundation
美国国家科学基金会， https://ror.org/021nxhr62 1938052
版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议 公开提供。
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发表于 2026 年 7 月 24 日。
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通过代谢工程改造大肠杆菌以调控哺乳动物肠道中的硫化氢水平
Justin A Hayes， Brent Buchinger， Anna W Lunger， Tanvi Khanvilkar， William Gasparrini， Matthew T Fernez， Madeleine Morrissette， Philip Strandwitz， Abigail N Koppes， Ryan Koppes， Benjamin M Woolston
bioRxiv 2026.07.23.738723； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.738723
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通过代谢工程改造大肠杆菌以调控哺乳动物肠道中的硫化氢水平
Justin A Hayes， Brent Buchinger， Anna W Lunger， Tanvi Khanvilkar， William Gasparrini， Matthew T Fernez， Madeleine Morrissette， Philip Strandwitz， Abigail N Koppes， Ryan Koppes， Benjamin M Woolston
bioRxiv 2026.07.23.738723； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.738723
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.738723v1?rss=1
🏷️ 代谢工程 工程化大肠杆菌 肠道微生物 硫化氢调控 益生菌设计