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真核生物中染色体的获得或丢失通常会通过改变数百或数千个基因的表达水平而驱动异常表型的产生。对于具有适应性优势的非整倍体而言，其适应度提升的遗传基础很少被精确定位，而鉴定其中的因果基因仍然是工程生物学中的一项重大挑战。作为人类真菌感染的首要致病因子，白色念珠菌在暴露于唑类抗真菌药物后，常常会获得R染色体（ChrR）的额外拷贝，从而导致其抗真菌耐受性增强。在本研究中，我们结合RNA测序（RNA-seq）以及并行的全染色体范围CRISPR激活（CRISPRa）和CRISPR干扰（CRISPRi）筛选，系统描绘了ChrR上促成唑类耐受性的基因谱。借助多重CRISPR-dCas12a工具，我们进一步表征了候选基因的组合效应，并揭示了高尔基体后分泌转运在抗真菌耐受性中的核心作用。具体而言，我们证明了分泌通路调控因子SEC4和YPT31对于ChrR介导的唑类耐受性既是必需的，也是充分的。通过在一种真菌病原体中开展大规模CRISPRa筛选，我们的工作从功能上解析了白色念珠菌中最常见的非整倍体现象之一，提供了关于抗真菌耐受性分子基础的机制性见解，并建立了一个可推广的研究框架，用于研究真核生物中由非整倍体介导的表型。
染色体尺度的 CRISPR 筛选揭示分泌通路基因是非整倍体介导抗真菌耐受性的驱动因素 | bioRxiv
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染色体尺度的 CRISPR 筛选揭示分泌通路基因是非整倍体介导抗真菌耐受性的驱动因素
Nicholas C Gervais，Lauren F Wensing，Manini Chhina，Meea Fogal，Philippe C Despres，Lois L Hoyer，Aleeza C Gerstein，Rebecca S Shapiro
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740334
Nicholas C Gervais 1 加拿大安大略省圭尔夫，圭尔夫大学分子与细胞生物学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Nicholas C Gervais 的 ORCID 记录
Lauren F Wensing 1 加拿大安大略省圭尔夫，圭尔夫大学分子与细胞生物学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Lauren F Wensing 的 ORCID 记录
Manini Chhina 1 加拿大安大略省圭尔夫，圭尔夫大学分子与细胞生物学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Manini Chhina 的 ORCID 记录
Meea Fogal 1 加拿大安大略省圭尔夫，圭尔夫大学分子与细胞生物学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Meea Fogal 的 ORCID 记录
Philippe C Despres 2 圭尔夫大学，加拿大安大略省圭尔夫。美国马萨诸塞州剑桥，布罗德研究所传染病与微生物组项目。美国罗得岛州普罗维登斯，布朗大学分子微生物学与免疫学系。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Philippe C Despres 的 ORCID 记录
Lois L Hoyer 3 美国伊利诺伊州厄巴纳，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校病理生物学系； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Lois L Hoyer 的 ORCID 记录
Aleeza C Gerstein 4 加拿大马尼托巴省温尼伯，曼尼托巴大学微生物学系。加拿大马尼托巴省温尼伯，曼尼托巴大学统计学系。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Aleeza C Gerstein 的 ORCID 记录
Rebecca S Shapiro 5 加拿大安大略省圭尔夫，圭尔夫大学分子与细胞生物学系。 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在本网站中搜索该作者 Rebecca S Shapiro 的 ORCID 记录
通讯请联系： shapiror{at}uoguelph.ca
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摘要
真核生物中染色体的获得或丢失通常会通过改变数百或数千个基因的表达水平而驱动异常表型。对于具有适应性优势的非整倍体，其适应度提升的遗传基础很少被精确定位，而识别致因基因仍是工程生物学中的一项重大挑战。作为人类真菌感染的主要病原体，白色念珠菌在暴露于唑类抗真菌药物后，常常获得 R 染色体（ChrR）的额外拷贝，从而导致抗真菌耐受性增强。在本研究中，我们结合 RNA-seq 以及并行的全染色体 CRISPR 激活（CRISPRa）和 CRISPR 干扰（CRISPRi）筛选，系统描绘了 ChrR 上促成唑类耐受性的基因。进一步地，我们利用多重化 CRISPR-dCas12a 工具表征候选基因的组合效应，并揭示后高尔基体分泌运输在抗真菌耐受性中的核心作用。具体而言，我们证明分泌通路调控因子 SEC4 和 YPT31 对 ChrR 介导的唑类耐受性既是必需的，也是充分的。通过在一种真菌病原体中开展大规模 CRISPRa 筛选，我们的工作从功能上解析了白色念珠菌中最常见的一类非整倍体之一，揭示了抗真菌耐受性的分子基础机制见解，并建立了一个可推广的研究框架，用于研究真核生物中非整倍体介导的表型。
利益冲突声明
已声明的资助信息
加拿大卫生研究院 ，PJT206047
加拿大自然科学与工程研究理事会 ，RGPIN-2026-04298
版权
该预印本的。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议 提供。
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发布于 2026 年 7 月 24 日。
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Nicholas C Gervais，Lauren F Wensing，Manini Chhina，Meea Fogal，Philippe C Despres，Lois L Hoyer，Aleeza C Gerstein，Rebecca S Shapiro
bioRxiv 2026.07.23.740334； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740334
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染色体尺度的 CRISPR 筛选揭示分泌通路基因是非整倍体介导抗真菌耐受性的驱动因素
Nicholas C Gervais，Lauren F Wensing，Manini Chhina，Meea Fogal，Philippe C Despres，Lois L Hoyer，Aleeza C Gerstein，Rebecca S Shapiro
bioRxiv 2026.07.23.740334； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740334
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740334v1?rss=1
🏷️ 白色念珠菌 非整倍体 CRISPR筛选 抗真菌耐受性 分泌途径 唑类药物