靶向透明质酸及CD44可逆转原发性硬化性胆管炎中的早期基质改变、促炎信号及纤维化

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的进行性肝病，其特征为胆道炎症和胆管狭窄，且目前尚无获批的药物治疗。尽管其临床严重性较高，PSC 的潜在病理机制仍知之甚少，这在很大程度上归因于早期诊断方面的挑战。在本研究中，我们结合人类 PSC 样本、转录组学数据、小鼠模型以及三维胆管细胞培养体系的互补性证据，强调了透明质酸（HA）及其对应受体 CD44 在 PSC 发病机制中的重要性。HA 是一种在炎症性疾病细胞外基质中富集的糖胺聚糖，但其在 PSC 中的作用尚未得到充分表征。我们证明，在早期 PSC 中，胆管细胞异常产生高分子量 HA，并使其在胆管周围基质中积聚，从而增加局部组织硬度。这一机械信号通过胆管细胞中的 CD44/整合素 β1 受体复合体进行转导，驱动细胞增殖、YAP 机械信号传导、促炎性细胞因子产生，并向导管反应性表型转变。在胆管细胞系和小鼠模型中敲低 CD44 可显著降低组织硬度并减轻炎症。综上，这些发现揭示了一条机械炎症轴：HA 驱动的基质硬化持续促进胆道炎症和疾病进展，并表明靶向 HA 和 CD44 是具有前景的治疗策略。

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种罕见的进行性肝病，其特征为胆道炎症和胆管狭窄，且目前尚无获批的药物治疗。尽管其临床严重性显著，但PSC潜在的病理机制仍知之甚少，这在很大程度上归因于早期诊断的挑战。在此，我们通过对人类PSC样本、转录组数据、小鼠模型以及三维胆管细胞培养的互补性证据，强调了透明质酸（hyaluronic acid，HA）及其同源受体CD44在PSC发病机制中的重要性。HA是一种在炎性疾病的细胞外基质中丰富存在的糖胺聚糖，但其在PSC中的作用尚未得到充分表征。我们证实，在早期PSC中，胆管细胞异常产生高分子量HA，并使其积聚于胆管周围基质中，从而增加局部组织硬度。这一机械信号由胆管细胞中的CD44/整合素β1（Integrin β1）受体复合物传导，驱动细胞增殖、YAP机械信号转导以及促炎性细胞因子产生，并促使其向导管反应性表型转变。在胆管细胞系和小鼠模型中敲低CD44可显著降低组织硬度并减轻炎症。综上，这些发现揭示了一条机械性炎症轴，其中HA驱动的基质硬化持续促进胆道炎症和疾病进展，并表明靶向HA和CD44是具有前景的治疗策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.21.739845v1?rss=1

🏷️ 原发性硬化性胆管炎 透明质酸 CD44 胆管纤维化 细胞外基质硬化 YAP机械转导