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特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性且致命的间质性肺疾病，治疗选择有限，其分子基础尚未得到充分阐明。失调的 TGF-β/SMAD 信号通路是纤维化重塑的关键驱动因素，可促进肌成纤维细胞的持续活化以及细胞外基质的过度沉积。在本研究中，我们鉴定出法尼醇 X 受体（FXR）——一种由胆汁酸激活的核受体——是此前尚未被认识到的肺纤维化抑制因子。FXR 在肺纤维化患者肺组织以及来源于博来霉素（BLM）诱导的小鼠模型的肌成纤维细胞中的表达均显著降低，并且与纤维化严重程度呈负相关。FXR 的遗传性缺失通过促进成纤维细胞过度活化以及扰乱 TGF-β/SMAD 信号通路，加重了 BLM 诱导的肺纤维化。机制上，我们在来源于 IPF 患者的原代肌成纤维细胞中鉴定出 PPP1CB 是此前未被认识的 FXR 相互作用蛋白。我们进一步表明，FXR 一方面提高了 PPP1CB 位点的染色质可及性，另一方面与 PPP1CB 组装成功能性复合物，进而促进 SMAD2/3 去磷酸化并抑制其核转位。值得注意的是，处于临床开发阶段的 FXR 激动剂 TERN101 在 BLM 诱导的小鼠肺纤维化模型中表现出显著的治疗效果。这些发现确立了 FXR 作为肺组织中关键抗纤维化调控因子的地位，并提示通过药理学方式激活 FXR 可能为 IPF 提供一种有前景的治疗策略。
FXR介导的PPP1CB募集通过抑制SMAD2/3磷酸化减轻肺纤维化 | bioRxiv
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FXR介导的PPP1CB募集通过抑制SMAD2/3磷酸化减轻肺纤维化
Wenqi Li，Qiong Wu，Yongzhi Lu，Xiaoqin Li，Miao Lei，Yi Xia，Xianjie Qiu，Miru Tang，Zheng Li，Yang Peng，Wenxiang Hu，Wei Kevin Zhang，Jie Zheng，Cong Ma，Jinsai Shang
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.24.740478
Wenqi Li 1 广州国家实验室； 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发表于 2026 年 7 月 24 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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Wenqi Li，Qiong Wu，Yongzhi Lu，Xiaoqin Li，Miao Lei，Yi Xia，Xianjie Qiu，Miru Tang，Zheng Li，Yang Peng，Wenxiang Hu，Wei Kevin Zhang，Jie Zheng，Cong Ma，Jinsai Shang
bioRxiv 2026.07.24.740478； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.24.740478
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FXR介导的PPP1CB募集通过抑制SMAD2/3磷酸化减轻肺纤维化
Wenqi Li，Qiong Wu，Yongzhi Lu，Xiaoqin Li，Miao Lei，Yi Xia，Xianjie Qiu，Miru Tang，Zheng Li，Yang Peng，Wenxiang Hu，Wei Kevin Zhang，Jie Zheng，Cong Ma，Jinsai Shang
bioRxiv 2026.07.24.740478； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.24.740478
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.24.740478v1?rss=1
🏷️ 肺纤维化 FXR TGF-β/SMAD信号 PPP1CB 肌成纤维细胞 抗纤维化治疗