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编码神经发育调控因子的长且具有剂量敏感性的 mRNA 在多种动物系统中均选择性依赖脆性 X 信使核糖核蛋白（FMRP）以实现高效翻译，但这种长度依赖性需求背后的机制仍不明确。在此，我们表明，FMRP 通过阻止其长靶 mRNA 被不适当地隔离到一种依赖 Me31B/DDX6 的 P 小体抑制通路中，从而维持这些 mRNA 的翻译。在果蝇卵母细胞中，FMRP 的缺失导致靶 mRNA，而非总体聚腺苷酸化 RNA，积累于 Me31B 标记的 P 小体中。改进的单核苷酸分辨率紫外交联与免疫沉淀（iiCLIP）显示，FMRP 与 Me31B 共同占据许多长编码序列，这提示 FMRP 靶标在内在上易受与 Me31B 相关的抑制性机制影响。针对约 120 个候选基因的筛选以及随后开展的蛋白质组学分析，鉴定出一种与 FMRP 相关的核糖核蛋白（RNP）组装体，其中包含与应激颗粒相关的蛋白 Rin/G3BP、Lig/UBAP2L 和 Capr/Caprin1。这些因子支持不同 FMRP 靶标亚群的翻译或定位。最后，抑制依赖 Me31B 的抑制性复合体组装可恢复 FMRP 缺失卵母细胞中大多数 FMRP 靶标的翻译，这支持了一种模型，即翻译失败源于过度抑制。综上，这些发现揭示了一种细胞质 RNP 组装体，其通过拮抗广泛而非特异性的 P 小体抑制来保护 mRNA，并为长神经发育转录本在 FMRP 缺失时表现出的选择性脆弱性提供了机制性解释。
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摘要
在多种动物系统中，编码神经发育调控因子的长且剂量敏感的 mRNA 选择性依赖脆性 X 信使核糖核蛋白（FMRP）以实现高效翻译，但这种长度依赖性需求背后的机制仍不清楚。在此，我们表明，FMRP 通过防止其长靶 mRNA 被不适当地隔离进入依赖 Me31B/DDX6 的 P 体抑制通路，从而维持这些 mRNA 的翻译。在果蝇卵母细胞中，FMRP 的缺失导致靶 mRNA，而非总体聚腺苷酸化 RNA，积累于带有 Me31B 标记的 P 体中。改进的单核苷酸分辨率紫外交联与免疫沉淀（iiCLIP）显示，FMRP 与 Me31B 共同占据许多长编码序列，这提示 FMRP 靶标内在上易受与 Me31B 相关的抑制性机制影响。针对约 120 个候选基因的筛选，结合后续蛋白质组学分析，鉴定出一种与 FMRP 相关的核糖核蛋白（RNP）组装体，其中包含与应激颗粒相关的蛋白 Rin/G3BP、Lig/UBAP2L 和 Capr/Caprin1。这些因子支持不同 FMRP 靶标子集的翻译或定位。最后，抑制依赖 Me31B 的抑制性复合物组装可恢复 FMRP 缺陷卵母细胞中大多数 FMRP 靶标的翻译，这支持了一种模型，即翻译失败源于过度抑制。综上，这些发现揭示了一种胞质 RNP 组装体，其通过拮抗非特异性的 P 体抑制来保护 mRNA，并为长神经发育转录本在 FMRP 缺失时表现出的选择性脆弱性提供了机制性解释。
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发布于 2026 年 7 月 24 日。 下载 PDF
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FMRP 防止与 Me31B/DDX6 相关的长神经发育 mRNA 抑制
Kaicheng Ma , Al Rohet Hossain , Kayla L Judson , Thomas QH Cheng , Ethan J Greenblatt
bioRxiv 2026.07.23.739932; doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.739932
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FMRP 防止与 Me31B/DDX6 相关的长神经发育 mRNA 抑制
Kaicheng Ma , Al Rohet Hossain , Kayla L Judson , Thomas QH Cheng , Ethan J Greenblatt
bioRxiv 2026.07.23.739932; doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.739932
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.739932v1?rss=1
🏷️ FMRP Me31B/DDX6 P小体 mRNA翻译调控 神经发育 RNP组装体