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背景：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死性极高的恶性肿瘤，可用治疗选择十分有限。细胞外基质（ECM）的广泛重塑形成了高度纤维化的肿瘤微环境，从而削弱治疗反应。目的：我们研究了通过高选择性黏着斑激酶（FAK）抑制剂纳玛福替尼（narmafotinib，AMP945）进行基质预处理，并将其与PDAC两种主要标准治疗化疗方案——吉西他滨/Abraxane和FOLFIRINOX——联合应用，是否能够减少纤维化并增强治疗效果。设计：采用3D器官型基质、活体内成像，以及体内皮下和原位PDAC模型，为在化疗前先行使用纳玛福替尼的一线预处理方案提供依据。结果：新辅助化疗可诱导PDAC发生纤维化，这表明有必要在治疗前期首先对ECM进行一线预处理，以实现基质正常化并获得最佳治疗反应。纳玛福替尼是一种新型强效小分子FAK抑制剂。I期安全性数据显示，该药在人类口服给药后具有优异的安全性、耐受性和药代动力学特征。我们的研究表明，在ECM早期重塑阶段使用纳玛福替尼进行治疗（即预处理）可减少纤维化，同时限制后续PDAC侵袭。此外，活体内成像显示，纳玛福替尼预处理可在体内实时实现FAK失活并使细胞周期停滞，从而提高后续化疗的疗效。在患者来源模型中的长期评估显示，在吉西他滨/Abraxane或FOLFIRINOX治疗前进行纳玛福替尼预处理，可在这两种化疗方案下均减少PDAC进展并延长生存期。结论：我们基于这些已具备II期临床准备条件的药物组合所得结果，强有力地支持在PDAC中开展纳玛福替尼的临床评估。纳玛福替尼目前正处于Ib/IIa期临床试验阶段，评估其在吉西他滨/Abraxane治疗前采用脉冲式给药方案的效果，并值得进一步开展其与FOLFIRINOX联合应用的临床研究。
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采用FAK抑制剂narmafotinib进行脉冲式预处理可增强胰腺癌对吉西他滨/Abraxane及FOLFIRINOX化疗的应答
doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740234
通讯作者： p.timpson{at}garvan.org.au
摘要
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摘要
背景：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死性极高的恶性肿瘤，可用治疗选择有限。细胞外基质（ECM）的大规模重塑形成了高度纤维化的肿瘤微环境，从而损害治疗应答。
目的：我们研究了通过高特异性黏着斑激酶（FAK）抑制剂narmafotinib（AMP945）进行间质预处理，并将其与PDAC两种主要标准治疗化疗方案——吉西他滨/Abraxane和FOLFIRINOX——联合应用，是否能够减少纤维化并提高治疗效果。
设计：采用3D器官型基质、活体内成像以及体内皮下和原位PDAC模型，为在化疗前先行使用narmafotinib作为一线预处理方案提供依据。
结果：新辅助化疗可诱导PDAC发生纤维化，这表明有必要在治疗初始阶段对细胞外基质（ECM）进行一线预处理，以使间质正常化，从而获得最佳治疗反应。Narmafotinib是一种新型强效小分子FAK抑制剂。I期安全性数据显示，其在人类口服给药后具有优异的安全性、耐受性和药代动力学特征。我们的研究揭示，在ECM早期重塑期间接受narmafotinib治疗（即预处理）可减少纤维化，同时限制后续PDAC侵袭。此外，活体内成像显示，narmafotinib预处理可在体内实时诱导FAK失活并使细胞周期停滞，从而提高后续化疗的疗效。基于患者来源模型的长期评估表明，在吉西他滨/Abraxane或FOLFIRINOX治疗前进行narmafotinib预处理，可在这两种化疗方案下均减少PDAC进展并延长生存期。
结论：我们使用这些已具备 II 期临床准备条件的药物联合方案所获得的结果，强烈支持对 narmafotinib 在 PDAC 中开展临床评估。Narmafotinib 目前正处于 Ib/IIa 期临床试验中，评估其在吉西他滨/Abraxane 给药前采用脉冲式给药方案的效果，并且值得进一步结合 FOLFIRINOX 开展临床评估。
竞争利益声明 P.T. 接受来自 Astra Zeneca、Kadmon Inc.、Redx Pharma、Equilibre Biopharmaceuticals、Graviton Bioscience 和 Amplia Therapeutics 的试剂。根据 Amplia Therapeutics 与 Garvan Institute of Medical Research 之间的一项许可协议，K.J.M.、D.H. 和 P.T.（顾问）有权获得里程碑付款。C.V. 曾任职于 Galapagos BV，现任职于 Merus NV。A.B.、J.L.、C.B.、T.A.C. 和 M.D. 为 Amplia Therapeutics 的现任或前任员工。T.R.J.E. 报告称，其从 Ascelia、Astra Zeneca、Bicycle Therapeutics、Bristol Myers Squibb、Eisai、Medivir、Merck Sharp & Dohme、Nucana、Roche/Genentech 获得讲课酬金（均支付给其任职机构）；担任 AstraZeneca、Bristol Myers Squibb、Eisai、Medivir、Merck Sharp & Dohme、Nucana、Roche/Genentech、United Medical 的演讲者顾问团成员（均支付给其任职机构）；从 Adaptimmune、Astellas Pharma、AstraZeneca、Athenex、Basilea、Beigene、Berg Pharma、Bicycle Therapeutics、BiolineRx、Boehringer Ingelheim、Bristol Myers Squibb、Celgene、Clovis Oncology、CytomX Therapeutics、Eisai、GlaxoSmithKline、Halozyme、Immunocore、iOnctura、Iovance Biotherapeutics、Janssen、Johnson & Johnson、Lilly、Medivir、Merck Serono、Merck Sharp & Dohme、MiNA Therapeutics、Modulate Pharma、Novartis、Nucana、Plexxikon、Roche/Genentech、Sanofi/Aventis、Sapience Therapeutics、Seagen、Sierra Pharma、Starpharma、UCB、Verastem、Vertex 获得研究经费（均支付给其任职机构）；为 Medivir 提供专家证词（支付给其任职机构）；并从 Bristol Myers Squibb、Eisai、Merck Sharp & Dohme、Nucana、Pierre Fabre 获得差旅/住宿/费用支持（个人）。A.N. 报告称，其为 Boehringer Ingelheim、MSD、BMS、Astra Zeneca、Takeda、Pfizer、RAmgen 和 Beigene/BeOne 的顾问委员会成员。N.P. 报告称，其为 Boehringer Ingelheim、MSD、Merck KgA、BMS、Astra Zeneca、Takeda、Pfizer、Roche、Amgen、Beigene/BeOne、Gilead、Zymeworks、BioNTech、Daiichi、DUO Oncology、Amplia、Johnson and Johnson、RACURA oncology 和 Natera 的顾问委员会成员；从 Merck、Pfizer、Roche、Takeda、Illumina、Bayer、MSD、Gene Solutions、Limbic、RACURA 获得演讲酬金；并从 Bayer 和 Roche 获得研究经费。Morton 实验室目前或曾经接受 AstraZeneca、Redx Pharma 和 UCB Biopharma 的研究资助。所有其他作者声明不存在竞争利益。
已声明的资助信息 National Health and Medical Research Council ，2016930 ，1160022 ，1147364 ，1136974 ，1129401 ，1105640
Cancer Institute of New South Wales ，ECF1384 ，ECF012 ，ECF1309 ，CDF1266 ，ECF1006 ，CDF1167
Cancer Council NSW ，RG 14-08 ，RG 21-12 ，RG 24-06 ，RG19-09 ，RG23-11
Cancer Australia， https://ror.org/00510tw04
Tour de Cure
UNSW Medicine Cancer Theme
Perpetual（Australia）
St Vincent's Clinic
Sydney Catalyst（Central Sydney and Regional New South Wales 转化癌症研究中心）
Australian Cancer Research Foundation
PanKind Pancreatic Cancer Foundation
Baxter Family PhD Scholarships
White Walker Cancer Research PhD scholarship
Elevate: Boosting Diversity in STEM（ATSE）PhD scholarship
Len Ainsworth Fellowship in Pancreatic Cancer Research
Suttons Family
Philip Hemstritch Pancreatic Cancer Fellowships
Snow Medical Fellowship
Cancer Research UK Scotland Institute ，A17196 ，A31287 ，A21139 ，A29996
版权 持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 一项永久展示该预印本的许可。
本作品采用 CC-BY-NC-ND 4.0 International license 进行许可。
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发布于 2026 年 7 月 23 日。
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bioRxiv 2026.07.23.740234； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740234
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bioRxiv 2026.07.23.740234； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740234
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.23.740234v1?rss=1
🏷️ 胰腺导管腺癌 FAK抑制剂 纳玛福替尼 肿瘤纤维化 化疗增敏