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背景 LMNA编码一种广泛表达的核细胞骨架蛋白（lamin A/C），具有多种重要功能。致病性LMNA遗传变异可导致常染色体显性心肌病，但其严重程度和进展速度可因具体核苷酸改变及其位置而异。既往研究表明，携带LMNA R541C变异的诱导多能干细胞（iPSC）来源心肌细胞（iCMs）表现出LMNA蛋白丰度降低、肌节结构紊乱增加以及异常电生理特征。 方法 我们采用iCMs的转录组分析研究了LMNA-R541C变异，该变异表现为高外显率且临床心肌病表型严重。构建了来源于患者的iPSC，并生成了经CRISPR（成簇规律间隔短回文重复序列）校正的同基因对照细胞，以及经CRISPR敲入的LMNA-R541C杂合iPSC，用于同基因背景下的对照实验。 结果 在差异基因表达分析中，我们观察到，与对照组相比，LMNAR541C/WT iPSC来源心肌细胞在CRISPR校正和敲入实验中均表现出123个基因的一致性扰动。通路分析显示，G2M检查点和氧化磷酸化过程均发生了一致性失调，并且这些发现也在既往发表的iPSC和小鼠模型中得到验证。 讨论 这些结果提示，基因表达及相关通路的扰动可能促成LMNA-R541C的严重表型。通路信息学分析提示，若干药物类别（包括多种强心苷）可作为潜在的靶向治疗候选方案，值得进一步探索。
与扩张型心肌病相关的高外显率 LMNA R541C 变异导致干细胞来源心肌细胞中代谢与增殖通路失调 | bioRxiv
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Thomas V McDonald
doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739542
Thomas E Keller
1 南佛罗里达大学内科学系感染性疾病与国际医学科；
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发表于 2026 年 7 月 23 日。
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与扩张型心肌病相关的高外显率 LMNA R541C 变异导致干细胞来源心肌细胞中代谢与增殖通路失调
Thomas E Keller
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Brett R Higgins
Jiajia Yang
Faiza A Siddiqui
Forouz Farsaei
Kami Kim
Thomas V McDonald
bioRxiv
2026.07.20.739542； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739542
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与扩张型心肌病相关的高外显率 LMNA R541C 变异导致干细胞来源心肌细胞中代谢与增殖通路失调
Thomas E Keller
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bioRxiv
2026.07.20.739542； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.20.739542
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739542v1?rss=1
🏷️ LMNA变异 扩张型心肌病 iPSC来源心肌细胞 转录组分析 氧化磷酸化 G2M检查点
来源出处
与扩张型心肌病相关的高外显率 LMNA R541C 变异导致干细胞来源心肌细胞中代谢与增殖通路失调
https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.20.739542v1?rss=1