用于激活型癌症驱动基因错义致病性预测器的开放许可基准及逐基因校准图谱

诸如 AlphaMissense 之类的错义变异致病性预测器正日益用于临床变异解读，但其训练所依据的是以功能缺失（loss-of-function，LOF）变异为主导的生殖系标签。基于一个开放许可且可复现的基准数据集，我们对 768 个《Cancer Gene Census》基因使用 49 种预测工具进行了评分（标签来源于 CIViC、COSMIC、cancerhotspots、ClinVar 和 gnomAD），结果显示，49 种工具中有 42 种（86%）对癌基因中的功能获得（gain-of-function，GOF）变异评分低于对肿瘤抑制基因变异的评分。这种低评分现象在机制上得到了表征：被遗漏的驱动变异位于低保守性、溶剂暴露且不致使蛋白失稳的位置（phyloP 为 2.51 对 7.89；相对溶剂可及性为 0.671 对 0.185；按基因聚类后的 p 值分别为 4.8x10-20 和 2.3x10-35）；而且与直觉相反的是，当前正进入临床应用的无监督模型和蛋白质语言模型受此影响最为显著。按基因划分的致癌性阈值范围为 0.07-0.99，因此单一的全局截断值对大多数基因而言都存在校准失当的问题；我们提供了一个按基因校准的映射。一个经癌症场景校准的堆叠模型（OncoCal）相较于最佳单一工具在区分能力上有适度提升（AUROC 约为 0.93，而后者为 0.87），能够挽救诸如 JAK2 V617F（0.334[->]0.57）这样的驱动变异，并可推广至独立的深度突变扫描数据。我们提供的是一个用于在体细胞背景下解读并重新校准这些工具的开放许可框架，而不是一个替代性的预测器。

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开放许可的基准数据集与逐基因校准图谱：用于激活型癌症驱动基因中错义致病性预测器

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doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.739080

Sung-Gwon Lee 全南大学医院

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发表于 2026 年 7 月 23 日。

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Sung-Gwon Lee

bioRxiv 2026.07.16.739080； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.739080

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开放许可的基准数据集与逐基因校准图谱：用于激活型癌症驱动基因中错义致病性预测器

Sung-Gwon Lee

bioRxiv 2026.07.16.739080； doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.16.739080

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🏷️ 错义变异致病性预测 癌症驱动基因 功能获得突变 逐基因校准 开放许可基准 体细胞变异解读