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蛋白质语言模型（PLM）日益被用于表征适应性免疫受体；然而，与经典的基于比对的方法相比，其优势仍不明确。我们在四个B细胞和T细胞受体数据库上，对ESM2系列、ESM-C、抗体特异性PLM以及TCR特异性PLM与序列比对方法进行了基准测试，采用了CDR3、克隆型、旁位、以及完整可变结构域表示。结果表明，在CDR3层面上，序列比对方法始终优于所有PLM，唯一的例外是SCEPTR——一种经过对比预训练的TCR模型，该模型还额外编码了种系V基因。BLOSUM62和Levenshtein距离度量在top-1检索准确率上比所有ESM2变体高出7–12个百分点，而领域特异性PLM也未能缩小这一差距。在完整可变结构域层面，比对方法与PLM的表现趋于一致。比对方法在旁位层面的性能达到峰值，而PLM则主要受益于完整序列中保守框架区信息的加入。唯一的例外是高突变的HIV-1抗体，在这一情况下，PLM优于比对方法。这些结果结合种系回溯分析表明，PLM在完整长度序列上的性能利用的是一种种系捷径，而非对CDR中抗原特异性信息提取能力的提升。我们进一步表明，由于克隆泄漏，传统的随机训练-测试划分会将检索准确率人为抬高15–28个百分点。综上，这些发现界定了冻结的零样本PLM嵌入在免疫受体检索中的优势与局限，并确立了克隆感知基准测试作为一种实用的比较标准。
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蛋白质语言模型（PLM）正日益用于表征适应性免疫受体；然而，与经典的基于比对的方法相比，其优势仍不明确。我们在四个 B 细胞和 T 细胞受体数据库中，使用 CDR3、克隆型、互补决定簇结合表位（paratope）和完整可变结构域表示，对 ESM2 系列、ESM-C、抗体特异性 PLM 和 TCR 特异性 PLM 与序列比对方法进行了基准测试。在 CDR3 水平上，比对方法始终优于所有 PLM，唯一的例外是 SCEPTR——一种经过对比预训练的 TCR 模型，并且额外编码了生殖系 V 基因。BLOSUM62 和 Levenshtein 距离度量在 top-1 检索准确率上比所有 ESM2 变体高出 7–12 个百分点，而领域特异性 PLM 也未能弥补这一差距。在完整可变结构域水平上，比对方法与 PLM 的表现趋于一致。比对方法在 paratope 水平上的性能达到峰值，而 PLM 的收益主要来自完整长度序列中保守框架区信息的加入。唯一的例外是高突变的 HIV-1 抗体，在该情况下，PLM 的表现优于比对方法。结合生殖系回溯分析，这些结果表明，PLM 在完整长度序列上的性能利用的是一种生殖系捷径，而非对 CDR 中抗原特异性信息的更优提取。我们进一步表明，由于克隆泄漏，传统的随机训练-测试划分会使检索准确率虚高 15–28 个百分点。总体而言，这些发现界定了冻结的零样持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。 保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 7 月 23 日。 下载 PDF 补充材料 电子邮件
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Suyue Wang , Ayan Sengupta , Songling Li , Daron M Standley
bioRxiv 2026.07.21.739963; doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739963
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Suyue Wang , Ayan Sengupta , Songling Li , Daron M Standley
bioRxiv 2026.07.21.739963; doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.21.739963
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🏷️ 蛋白质语言模型 适应性免疫受体 序列检索 种系捷径 克隆感知基准测试 TCR/BCR