基于暴露-反应模型评估重复低剂量裸盖菇素使用的心脏 5-HT2B 安全边际

重复低剂量裸盖菇素正被开发为一种可扩展的门诊治疗方案，用于情绪障碍和焦虑障碍；但长期暴露引发了安全性担忧，因为赛洛辛可结合心脏血清素 5HT2B 受体，而该受体持续受到激动会导致药物诱导性心脏瓣膜病（VHD）。我们采用一种暴露-反应模型评估这一风险，该模型纳入了功能效能和暴露持续时间，而非仅考虑结合亲和力。将血浆赛洛辛浓度转换为高于内源性 5HT2B Gq 信号张力的时间积分增量（deltaTIA），并以具有已知瓣膜结局的药物和条件进行校准。所有已知会导致人类 VHD 的模型化暴露，其 deltaTIA 均大于或等于 +172 % h/day，而与 VHD 无关的暴露其 deltaTIA 均小于或等于 +28。一个候选的每日 3 mg 裸盖菇素给药方案的 deltaTIA 为 +3，约比最弱的致瓣膜病性暴露低两个数量级。该安全裕度来源于赛洛辛在 5HT2B 受体上的低效能部分激动作用（Emax 约为血清素的 51.8%，而去甲芬氟拉明为 96%），以及其较短的半衰期（约 2.5 h）；这可防止药物蓄积，并使受体每日仅发生短暂占用。 为支持该模型，在大鼠中以连续 12 天给予赛洛辛，在血浆浓度约为预测的人类每日 3 mg 裸盖菇素峰浓度的 2.4 倍时，采用盲法组织病理学检查未发现瓣膜病变。然而，这一暴露持续时间尚不能排除缓慢发展的纤维化。新出现的人体数据，包括重复 LSD 微剂量给药中的连续超声心动图检查以及一个大型观察性队列研究，也与该模型一致。总体而言，这些发现提示，每日使用亚致幻剂量裸盖菇素用于临床适应证时具有较为有利的安全裕度。尽管如此，后续药理学和临床研究仍应纳入前瞻性超声心动图监测，以进一步完善亚致幻剂量裸盖菇素的临床安全性特征，并支持其在广泛治疗项目中的评估。

采用暴露-反应模型估算重复低剂量裸盖菇素给药的心脏 5-HT2B 安全边际 | bioRxiv

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采用暴露-反应模型估算重复低剂量裸盖菇素给药的心脏 5-HT2B 安全边际

William J. Tyler

Edward Sellers

Michael B. McDonnell

doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.19.739440

William J. Tyler 1 Diamond Therapeutics USA, Inc.；

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发布于 2026 年 7 月 23 日。

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William J. Tyler

Edward Sellers

Michael B. McDonnell

bioRxiv 2026.07.19.739440； doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.19.739440

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采用暴露-反应模型估算重复低剂量裸盖菇素给药的心脏 5-HT2B 安全边际

William J. Tyler

Edward Sellers

Michael B. McDonnell

bioRxiv 2026.07.19.739440； doi: https://doi.org/10.64898/2026.07.19.739440

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.19.739440v1?rss=1

🏷️ 裸盖菇素 微剂量给药 5-HT2B受体 心脏瓣膜病 暴露-反应模型 药物安全性