靶向导致遗传性视网膜疾病的高发 Arg>Ter 无义突变密码子的单一反密码子编辑 tRNA 疗法

无义变异导致了18%的遗传性视网膜疾病（IRD），然而现有疗法需要针对特定变异分别开发，致使大多数患者无法获得治疗。在此，我们将针对超过37,500例IRD患者的大规模遗传学分析文献综述与反密码子编辑（ACE）tRNA工程相结合，开发出一种单一的、与基因无关的疗法，用于靶向Arg>Ter无义变异；该类变异是提前终止密码子（PTC）中最常见的亚类，占35%。 我们构建了一种优化的ACE-tRNA（V3），其在13种具有临床相关性的变异中实现了最高达86%的通读效率，恢复了导致常染色体隐性视网膜色素变性（arRP）的p.R22*突变体中PRCD的天然定位，并在类光感受器细胞中显示出活性。为推动其转化应用，我们建立了AAV2/7m8生产平台，并在小鼠中确定`1*10 GC/eye`为安全剂量。这一由患者遗传学指导的策略使ACE-tRNA_V3成为一个极具前景的临床前开发候选方案，通过单一治疗分子靶向最常见的无义变异类别，提供了一种精准医疗路径。

单一反密码子编辑 tRNA 疗法靶向导致遗传性视网膜疾病的高发 Arg>Ter 提前终止密码子 | bioRxiv

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单一反密码子编辑 tRNA 疗法靶向导致遗传性视网膜疾病的高发 Arg>Ter 提前终止密码子

Asodu Sandeep Sarma，

Alaa Saleh，

Jonathan Eintracht，

Hala Kamal，

Samer Khetab，

Manar Salameh，

Chen Matsevich，

Alexey Obolensky，

Eyal Banin，

Dror Sharon

doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.21.737205

Asodu Sandeep Sarma 眼科部，哈达萨-希伯来大学医学中心，耶路撒冷，以色列 在 Google Scholar 上查找该作者 在 PubMed 上查找该作者 在持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。

本作品依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议 公开提供。

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发布于 2026 年 7 月 23 日。

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Manar Salameh，

Chen Matsevich，

Alexey Obolensky，

Eyal Banin，

Dror Sharon

bioRxiv 2026.07.21.737205; doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.21.737205

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Asodu Sandeep Sarma，

Alaa Saleh，

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Hala Kamal，

Samer Khetab，

Manar Salameh，

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Alexey Obolensky，

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Dror Sharon

bioRxiv 2026.07.21.737205; doi： https://doi.org/10.64898/2026.07.21.737205

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.21.737205v1?rss=1

🏷️ 遗传性视网膜疾病 无义突变 反密码子编辑tRNA AAV基因治疗 精准医疗