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TRIO 是 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子（Rho GEFs）的一员，此类因子通过促进 GDP 交换为 GTP 来激活 Rho GTP 酶，并作为细胞信号通路的关键调控因子发挥作用。TRIO 中的突变与神经发育障碍相关，包括智力障碍和孤独症谱系障碍。TRIO 含有两个 GEF 单元：一个位于 N 端，另一个位于 C 端，二者均包含一个 Dbl 同源性（DH）结构域，该结构域驱动其 GEF 活性以激活 Rho GTP 酶。尽管人类蛋白质组中包含 70 个高度保守的 DH 结构域，TRIO 的 N 端 DH 结构域（TrioN）却包含了所有已报道 DH 结构域致病变异中的三分之一，并且具有许多临床意义未明的变异。 目前已存在许多变异影响预测工具，但大多数缺乏基因特异性的考量。在此，我们描述了 TrioNsight，这是一种旨在预测 TrioN 及另外 12 个人类高度相似 DH 结构域（包括 TrioC）突变影响的元预测器。TrioNsight 采用朴素贝叶斯算法，并利用来自 294 个物种、约 1500 个高度相似 DH 结构域（TrioN-like DH domains）的结构、进化和理化特征。TrioNsight 超越了所有现有预测器，包括 AlphaMissense，达到了 0.890 的 Matthews 相关系数。此外，我们还提供了一张变异影响图谱，详细说明了这些蛋白质的 DH 结构域中每个位点突变的影响，这对临床评估具有重要价值。 此外，我们的方法建立了一种标准化工作流程，可灵活适配于为其他蛋白家族构建结构域特异性的变异预测器，从而为改进变异解读提供了一个范式。
TRIO 是 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子（Rho GEFs）的成员，该类因子通过促进 GDP 与 GTP 的交换来激活 Rho GTPases，并作为细胞信号通路的关键调控因子发挥作用。TRIO 中的突变与神经发育障碍相关，包括智力障碍和自闭症谱系障碍。
TRIO 含有两个 GEF 单元：一个位于 N 端，另一个位于 C 端，每个单元均含有一个 Dbl 同源性（DH）结构域，该结构域驱动其 GEF 活性以激活 Rho GTPases。尽管人类蛋白质组中包含 70 个高度保守的 DH 结构域，TRIO 的 N 端 DH 结构域（TrioN）却包含了所有已报道 DH 结构域致病变异中的三分之一，并且还存在许多临床意义未明的变异。
目前已存在大量变异影响预测工具，但大多数缺乏基因特异性考量。本文描述了 TrioNsight，这是一种元预测器，旨在预测 TrioN 及 12 个与其高度相似的人类 DH 结构域（包括 TrioC）中的突变影响。TrioNsight 采用朴素贝叶斯算法，并利用来自 294 个物种、约 1500 个高度相似 DH 结构域（TrioN 样 DH 结构域）的结构、进化和理化特征。TrioNsight 的性能优于所有现有预测器，包括 AlphaMissense，其 Matthews 相关系数达到 0.890。此外，我们还提供了一张变异影响图，详细说明了这些蛋白质的 DH 结构域中每个位点发生突变时的影响，这对于临床评估具有重要价值。进一步而言，我们的方法建立了一种标准化工作流程，可适用于为其他蛋白家族构建结构域特异性的变异预测器，从而为改进变异解读提供模板。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.17.739111v1?rss=1
🏷️ 变异致病性预测 结构域特异性 TRIO基因 DH结构域 朴素贝叶斯 神经发育障碍